腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth，CMT）的发病率约为1/2500，这种退行性神经疾病通常发生在儿童中，导致患儿失去行走和使用双手从事精细运动技巧的能力。该病目前无法治愈。

斯克利普斯研究所（The ScrippsResearch Institute，TSRI）的科研人员们现在找到一种为该病亚型CMT2D开发疗法的方法。该研究发表于《自然•通讯》（Nature Communications）杂志，结果表明，通过使用一种小分子来恢复神经系统中的正常蛋白质功能，有可能逆转该疾病。

“这项研究为开发疗法提供了指导，”该研究高级作者、TSRI教授Xiang-Lei Yang博士说道。

重要的是，这项研究能够帮助人们更好地理解CMT的基本原因，从而为其他亚型开发治疗方法。

| “侦探工作”揭示突变蛋白质的新作用

存在这样一个谜题：CMT2D是由一种被称为GlyRS的蛋白质中的突变导致的，这种蛋白质通过全身细胞表达。但是，为什么该病只破坏周围神经系统——手脚部位的神经呢？

更让人费解的是：研究表明，GlyRS主要影响蛋白质合成过程。在蛋白质合成过程中，遗传信息被翻译为蛋白质。这个过程同样发生在身体所有细胞中，为什么只有手脚受影响最严重？

TSRI高级研究助理、该研究第一作者Zhongying Mo博士说：“我们每天的研究就像是一个侦探的角色。”

这项新研究提供了答案：GlyRS拥有蛋白质合成之外的作用。

研究人员们发现，GlyRS中的突变会触发GlyRS和HDAC6蛋白质之间不寻常的相互作用。正常情况下，HDAC6能够调节乙酰化作用（acetylation）过程，为α-微管蛋白（α-tubulin）形成微管做好准备。Yang博士将微管比作高速公路。多亏了α-微管蛋白，信号蛋白和其他重要的分子可以快速通行，将信号从脚尖传导到大脑。

但在CMT中，与HDAC6的异常蛋白质相互作用会妨碍适当的α-微管蛋白乙酰化作用，导致信号传导的“高速公路”变成“泥泞土路”。神经系统信号无法平稳顺利传导，神经越长，道路就越崎岖。由于延伸到手脚的神经是最长的，这就解释了尽管突变蛋白遍布全身，但CMT2D在周围神经系统中最为严重的原因。

在CMT2D小鼠模型中的进一步实验显示，研究人员们可以通过向小鼠注射一种小分子，阻断HDAC6对α-微管蛋白乙酰化作用的干扰，而恢复适当的神经功能。尽管这种特别的小分子对人类来说可能不是很安全，但Yang博士和Mo博士相信一种类似的分子也许能够作为未来的CMT2D疗法。

Mo博士说：“当你能够积累所有的证据并指向一个特定靶点时，这是令人兴奋的。”

| 靶向CMT的根本原因

虽然Yang博士和Mo博士很高兴能找到这个潜在治疗靶点，但她们的最终目标是治疗所有类型CMT的根本原因。为了实现这一目标，她们还需要进行更多揭示该病基本病理的类似研究。

不同的突变导致患者之间存在个体差异，有的患者症状较轻，另一些则较为严重。有些类型的CMT在婴儿期就被诊断出来，而另一些则直到青少年期才会出现。Yang博士表示：“疾病的可变性是非常显著的。”

现在，研究人员们发现了这种GlyRS与HDAC6的相互作用，他们想要调查CMT中的其他突变蛋白质在哪里造成了问题。事实上，Yang博士实验室更早的一项研究发现了突变蛋白质导致的另一个问题，这个问题与影响神经维护信号有关。Yang博士希望未来的研究能够解决这些谜题，甚至找到靶向突变GlyRS本身的方法。

Yang博士表示“我们对腓骨肌萎缩症的认知正在不断深化。”

关于斯克利普斯研究所

斯克利普斯研究所（The ScrippsResearch Institute，TSRI）是世界上独立、非盈利性生物医学研究所之一。TSRI在健康科学方面的贡献是国际公认的，包括在癌症、风湿性关节炎、血友病等疾病新疗法方面的奠基性作用。TSRI由慈善家EllenBrowning Scripps在1924年建立的斯克利普斯代谢诊所逐渐发展而来，目前在加州拉荷亚和佛洛里达州舟皮特市拥有两个校区，共有超过2500名雇员。包括2位诺贝尔奖得主和20位美国国家科学院、工程院或医学院院士在内的著名科学家在这里工作。研究所的研究项目，在生物学和化学博士学位方面跻身全美前十。2016年10月，TSRI宣布与加州生物医学研究所（Calibr）建立战略合作关系，代表着对发现和开发新药物以解决未满足医疗需求的新承诺。

原文链接：TSRI scientists zero in on treatment for Charcot-Marie-Tooth disease 

翻译：陈珮瑶

校审：曹文东、夏蓓

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