基因疗法的产生

在辛辛那提儿童医院经国际标准化组织（ISO）认证的超净实验室里，许多基因纠正疗法正在进行测试并生产用于临床试验。Punam Malik博士在今年于圣地亚哥召开的美国血液学学会（ASH）年会上介绍的镰状细胞贫血病（sickle cell anemia，SCA）疗法就是其中之一。

经过十多年的临床前研究和开发，一种新的SCA基因疗法正在逆转两名成年患者的疾病症状，并展现出可用于世界上SCA最常见的资源贫乏地区的早期潜力。

在12月3日于圣地亚哥召开的ASH年会上，首席研究员Punam Malik博士介绍了测试该基因添加疗法1-2期先导临床试验的初步数据。Malik博士是辛辛那提儿童癌症及血液病研究所医师科学家、综合镰状细胞中心主任，她认为这些数据大有前景。

“我们的第一名患者接受治疗一年后，同时也是第二名患者治疗六个月后，由于疾病症状明显减少，他们的生活质量均有显著改善。慢性疼痛及细胞镰状化事件几近消失，贫血改善，”Malik说，“尽管现有仍处于治疗后早期，但这些初步结果非常有前景。如果能维持这种疗法，则将为所有SCA患者提供一种可运输、安全而有效的基因疗法。”

SCA是一种痛苦的遗传病。患者的血细胞会变为镰刀状并阻塞血管系统。这种疾病能够损伤重要器官并导致死亡。

治疗如何起效

辛辛那提儿童医院开发的基因疗法使用一种经过修饰的γ球蛋白慢病毒载体将健康的胎儿血红蛋白（HbF）基因递送至患者的造血干细胞（HSC）。这种经过修饰的慢病毒不会引起疾病。

该疗法源自对一些持续产生HbF的成人的观察。当患者体内存在足量的HbF时，它会防止红细胞变为镰刀状。正常情况下，HbF基因在出生后不久就会关闭。Malik和团队设计的这种新型基因疗法将HbF基因导入不会关闭的骨髓细胞中。

研究人员在超净实验室中利用经过修饰的慢病毒载体对早期从SCA患者体内收集的细胞进行基因重组。随后通过低剂量化疗对患者骨髓进行预处理，接着将基因纠正的细胞输注回患者体内。Malik说，患者的血细胞数量将在一周至十天内恢复，而且患者将在两周内从化疗产生的影响中恢复。

这种治疗方案的一个关键特征是患者接受的是减低强度的预处理。研究人员表示，该方法毒性较小，而且比通常用于骨髓移植的清髓预处理便宜。

清髓性处理使用高强度化疗使移植患者的骨髓准备好接受健康的基因纠正HSCs。这通常会导致血细胞计数降低和其它副作用，包括严重感染和患者需要在移植中心静养长达一两个月等。

这意味着使用清髓性处理的移植必须在世界发达地区的大型尖端医疗中心进行。Malik说，这会限制SCA更常见的不发达地区的患者获得治疗，比如非洲、印度、加勒比海和南美洲。

到达高需求地区

Malik和同事们所开发的疗法减低了处理强度，而他们的目标之一是向中非和世界其它不发达地区的医院提供这种疗法。

研究人员表示，美国有超过90000名SCA患者，全球范围内则有数百万患者。

Malik说，该研究的额外数据将告知研究者这种疗法能否为重度SCA患者提供一致且长期的临床益处。该试验计划治疗10名SCA患者。临床前研究提示，这种治疗方法可以使身体产生正常的红细胞，而不是导致遗传病的镰状细胞。

改善生活质量

ASH介绍中提到的两名成年患者分别为35和25岁，分别在15和12个月前接受了这种基因转移疗法。Malik表示，在接受基因纠正疗法前的一年半时间里，这两名患者每年都会发生超过十几次急性镰状细胞事件，包括急性胸痛和疼痛危象、慢性疼痛等，并且需要持续定期口服或注射阿片类药物。

研究人员报告，治疗一年后，第一名患者不再需要每日口服阿片类药物治疗慢性疼痛，只出现过一次急性镰状细胞事件。第二名患者不再口服阿片类药物，而且未出现过血管闭塞事件（血细胞阻塞在血管系统中）。

外文：Early Clinical Trial Data Show Gene Therapy Reversing Sickle Cell Anemia