对大多数重病患儿的家长而言，确诊的那一天永远铭刻在记忆里。对于Terry Pirovolakis，这一天是2019年4月2日。经过18个月的曲折求诊，医生告诉他，儿子迈克尔患有一种名为痉挛性截瘫50型（SPG50）的进行性神经发育障碍，可能永远无法行走或说话。
但与多数家长不同，Pirovolakis踏上了寻找疗法的征程，并最终创立了一家生物科技公司。他并非孤军奋战。这位加州恩西诺市Elpida Therapeutics公司的首席执行官表示，虽然人数不多，但越来越多家长正在走同样的路。四年前，他在在线协作平台Slack上为一些家长创建交流群组，现有成员已超过400人。
在过去20年里，生命科学工具取得了重大进展，开发疗法的方法也越来越多，这意味着找到治愈方法不再是一厢情愿的想法，尽管通往临床成功的道路依然艰巨。有的患儿家长拥有金融或商业背景，但大多数人未接受过正规科学训练。然而所有人都秉持着坚持到底的决心。他们讲述着公司初创的艰辛历程，以及作为家长和公司创始人如何面对大起大落。
2012年，两岁的儿子Eytani确诊杜氏肌营养不良症（DMD）后，Ilan和Annie Ganot放弃了原有事业。2013年，他们意识到自身人脉资源有助于筹集创办生物科技公司所需的资金，于是全家从伦敦搬到了波士顿。当年年底，他们为生物科技公司Solid Biosciences筹集到了1700万美元种子资金。“当时完全不知道成败几何，” Ilan Ganot坦言，“但我们找不到放弃尝试的理由。”
Daniel Fischer曾是一名电商企业家和管理顾问，直到2009年，他的双胞胎女儿之一Natasha被确诊患有Dravet综合征——一种由基因突变引发的严重癫痫。不像妻子第一时间就埋头研读医学文献，Fischer最初不知所措，但与其他父母的一系列偶然会面改变了他的想法。
在一次聚会中，一位计算生物学家向他解释了药物重定位研究（老药新用）。随后，另一位患儿家长来电表示愿意资助治疗研究。三人遂在亚特兰大共同创立Intellimedix公司，通过计算模型筛选具有抗癫痫活性的现有药物。最终，他们在波士顿建立了一家实验室，利用这种疾病的斑马鱼模型筛选最佳药物。
Jill Wood原从事时尚零售业，2010年儿子约拿被诊断患有黏多糖贮积症三型（又称MPS III型），这是一种会损害大脑和神经系统的罕见遗传病。“医生告诉我们，这是无法治愈的超罕见疾病，没有疗法，是不治之症。”Wood回忆道。她“彻底崩溃”后成立非营利基金会筹款，但“很快意识到这远远不够”。
Wood开始潜心研读科学文献，寻访研究这种疾病的专家。她辞去工作四处参会，有时会带上Jonah，或者让姐妹或丈夫协助照顾。为请教问题，她曾在男厕门外蹲守一位研究者。受到2009年另一位患儿母亲在巴黎创立Lysogene公司的启发，Wood将基金会转型为位于纽约的生物科技公司Phoenix Nest，并获得美国国立卫生研究院（NIH）小企业创新研究基金，用于研究MPS III型的疗法。目前该公司已获超1300万美元资助，建立了包含多肽药物、酶替代疗法和基因疗法的临床前研发管线。
儿子确诊时，居住在加拿大多伦多的Pirovolakis已在信息技术领域深耕25年。这位对遗传学一无所知的父亲最初对跨界到生物科技领域犹豫不决，但最终还是下定决心：“如果我不做，还有谁会做？”几个月内，他聘请了得克萨斯大学西南医学中心的一个研发团队，着手为儿子开发基因疗法。“我们倾尽毕生积蓄，但我们知道，即便变卖所有家产，资金也远远不够。”
Pirovolakis竭尽全力举办慈善晚宴和高尔夫锦标赛等筹款活动，在四年间累计筹集资金450万美元。2021年12月，加拿大卫生部批准基因疗法Melpida用于单个患者临床试验，Michael于2022年3月接受治疗。此后另有七名儿童获得治疗。初步结果表明该疗法可稳定病情（参见J.J.Dowling等人2024年发表在《自然·医学》上的论文）。Pirovolakis斯曾打算将该项目无偿移交接给其他机构，然后重操旧业，但是他发现没有人愿意接手——这种疗法的市场规模太小，全球已知的该病患者不足百人。于是，Pirovolakis在两位投资者的帮助下创立了非营利组织Elpida。
开创业公司还是办慈善机构？
对拥有商业或金融背景的家长而言，创办公司似乎是不二之选。Fischer坦言：“我大体上是选择了自己熟悉的做事方式。”Wood说，相比运营一家生物科技公司，她和丈夫最初建立的慈善机构需要持续筹款，这更令人心力交瘁。“就像每年要筹办三场300人规模的婚礼一样，这种消耗令人窒息。一遍又一遍向同一批人募捐，最终会让所有人不堪重负。”
Ganot意识到，研发杜氏肌营养不良症疗法需要数亿美元资金，唯有营利性公司才能筹集如此巨款。但对于更罕见的疾病，创造利润谈何容易。Brad Margus在1993年就面临这个困境，当时他的两个儿子，四岁的Jarrett和两岁的Quinn确诊共济失调毛细血管扩张症（AT）。这种遗传疾病会导致肌肉控制能力丧失、肺部及免疫系统受损，并显著增加患癌症风险，患者通常活不过成年早期。
在维持虾产品加工生意的同时，Margus与妻子全力运营着一家基金会。但他发现自己越来越难以兼顾餐厅供应链，于是转而全力推动AT研究。2000年，他在药物研发方面的知识和专注吸引了几家风险投资公司向他抛出橄榄枝，希望他能成为一名懂遗传学的管理者。同年他联合创立了Perlegen Sciences公司。这家位于加州山景城的企业致力于解析疾病背后的基因差异模式。
尽管未直接参与研发AT疗法，“但现在我能全心投入科学事业。” Margus说。他后来相继创立Envoy Therapeutics（2012年被武田制药收购）和专注帕金森病III期疗法的波士顿Cerevance公司。Margus始终用商业反哺AT事业：“在我公司，聪明的员工都得准备好回答关于这种疾病的各种问题。”Cerevance还协助分析了AT患儿的脑组织样本。
科学知识的壁垒并没有成为一些创办了公司的患儿家长的障碍。加州诺瓦托的 Ultragenyx 公司是一家专注于罕见病研究的公司，该公司负责转化研究和投资组合管理的高级副总裁 Arjun Natesan 开办了一个创业训练营来帮助他们，他说他们的科学素养给他留下了深刻印象，“他们就像在其特定的疾病方面拥有博士学位。他们能说会道，而且确实了解许多生物学知识。”在麻省理工学院接受了一些培训的Fischer说：“我已经到了可以侃侃而谈科学的阶段，但可别让我去做，也别让我钻研太多的细节！”Wood学到了她需要了解的知识，但她说：“很多时候，我只是点点头，然后跟着专家走。”他们都相信自己聘请的科学家能够提供他们所缺乏的专业知识。
与公司研发管线存在切身利益关联至关重要。“这种内在动力会成为诸多决策的指引。” Fischer说到。但作为首席执行官，他有时不得不做出违背个人利益的抉择。“有时我们必须优先推进市场成功率更高的项目。”他认为，只要有利于公司长远发展，反而最终能为Dravet综合征疗法的研发创造更有利条件。同样专注于罕见病领域的波士顿Alesta Therapeutics公司创始人Ganot秉持相似理念：“关键不在于这是为我儿子而做，却是因他而起。”这种理念帮助他在决策时兼顾利益相关者和接受治疗者的利益。
Margus坦言，个人使命会让你变得“更没耐心”，“更直率和坦诚”，这对同事而言未必总是件轻松的事。但他补充，生物科技领域大多从业者都与该领域有着个人羁绊：“或许母亲正遭受认知衰退之苦，或许孩子患有某种疾病。”Fischer提到，在他2017年与另一位Dravet患儿家长共同创立的波士顿Tevard Biosciences公司，管理层始终将患者需求置于首位——例如定期邀请患儿家庭与研发团队交流。“我常告诫员工：‘虽然我们整天与细胞系和小鼠打交道，但请记住，我们最终服务的是患儿群体，而我家就有一个这样的孩子。’”
创业之路上的大起大落
与其他生物科技创业一样，这些创办公司的家长也经历过大起大落，有时还会经历陡峭的学习曲线。Wood曾遭遇主要研究者（PI）的离职，这意味着资助员工（包括她自己）的200万美元NIH拨款被冻结。她最终不得不向兄弟借钱维持公司运转，并连续六个月未领薪水，直到找到另一位愿意接手该项目的PI。“整个过程花了近一年才重回正轨，”她回忆道，“那段时间我每天以泪洗面。”
Pirovolakis谈到，他已学会在压力之下保持情绪稳定。2021年，一场暴风雪导致运输延误，他损失了价值80万美元的基因治疗产品。尽管内心愤怒得想冲人咆哮，但他迅速将注意力转向如何解决问题。Ganot同样经历过重大挫折，例如候选分子在临床试验中遭遇意想不到的安全性挑战。“当事情涉及至亲时，打击会加倍沉重。” Fischer深有同感。
这条创业之路也给家庭带来压力。Fischer说到，他的职业与个人生活已难以分割。“以前孩子们每天的第一个问题总是：‘爸爸，今天工作怎么样？找到治疗娜塔莎的方法了吗？’我常对人说：‘你们以为我向董事会汇报？其实我真正需要交代的是家人。’”
对Ganot而言，创业带来的希望缓解了压力。“能够将这些动力、挫折，甚至悲伤，还有爱与激情，倾注于可能帮助孩子们的事业上，对我而言本身就是一种疗愈。”
Natesan在Ultragenyx创业训练营中见证了患儿家长惊人的韧性。该训练营现已获得十家公司和基金会的赞助，每年举办两次“实操指南”研讨会，内容涵盖：查找特定疾病的知识空白、评估潜在有效疗法类型、临床开发、监管挑战及生产制造等。Natesan指出，他们会提醒家长避免一些常见误区，包括与缺乏足够的临床转化意识的研究者合作，以及放弃数据所有权等。
希望在未来
Pirovolakis坦言，基因疗法对他的儿子Michael的疗效尚难预料，相较于出现显著疗效的年轻受试者， Michael的病情更为严重。如今这位父亲正致力于推动其他罕见病基因疗法的临床转化，Elpida公司已新增四个研发项目。
Fischer的女儿现在已经 15 岁了，他见证了Dravet综合征治疗领域的进展：一款疾病修正疗法已进入III期试验，另一款正进行I/II期试验。Margus说，他的两个儿子虽然出现神经退行，却已经活过了三十岁，这在AT患者中并不常见。“尽管研究进展仍然不够快，但希望确实更大了。”
Wood的前路依然崎岖。在资金不确定的情况下，她正为公司的一种基因疗法寻找赞助商。她决心“坚持到底”，却担心基因疗法对Jonah为时已晚：“他已经 16 岁了，即使我及时为他找到了治疗方法，现在我还想给他用吗？”延长生命的治疗可能意味着孩子将来无人照料，许多重度失能患儿的家长对此忧心忡忡。“此刻我还希望他比我活得还久吗？” Wood扪心自问。
从某种意义上说，治愈自己的孩子已不再是首要目标——为下一代寻找治疗方案变得更为重要。“不要仅仅因为觉得能在两年内救回自己的孩子就踏入这个领域，” Wood告诫其他家长，“残酷的事实是，你的孩子可能等不到那一天。”尽管如此，Fischer觉得，正是这种不懈追寻让他和家人坚持前行。“它赋予我使命感，让希望之火永不熄灭。我知道，自己正在竭尽全力为女儿寻找治愈的方法。”
Pirovolakis每周都会接到至少十个咨询电话，来电的家长拿着孩子的重病诊断书，正考虑创办生物科技公司。他的建议是谨慎行事：“必须确保拥有坚实的家庭支持，否则婚姻很可能走向破裂。”此外还需考量疾病特性：科学家可能还不了解这种疾病的生物学，或者还不存在合适的疾病模型和细胞系，或者科学家可能无法接触到足够的患者。所有这些都将决定商业化的可行性。家长也可选择投身已有的慈善机构，Fischer指出，即便只是在药物研发领域提高某种罕见病的认知度，也是至关重要的第一步。
但对于那些看清治疗路径，且具备决心、热情与毅力的人，Margus鼓励他们勇往直前：“他们会成为我们这个挣扎求索俱乐部的一员，”但更重要的是，他们也会成为我们这个互帮互助大家庭的一员。
翻译：葛亦婷
校对：喻柏雅
作者：Rachel Brazil
本文来源：瑞鸥公益基金会
