“20年前，我第一次在临床诊断亨廷顿病患者时，心情非常复杂。”浙江大学医学院附属第二医院吴志英教授回忆道：“当时，我们已经能通过基因检测诊断了，我最大的无力感在于，病人确诊后无药可用。”

在罕见病图谱上，亨廷顿病（Huntington’s disease,HD）曾是一个令人绝望的存在。这种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，会同时影响患者的运动、认知和精神行为。

 

如果父母中有一方携带致病基因，子女有50%的概率遗传。它犹如一个潜伏在家族血脉中的“宿命幽灵”，以不可阻挡的进程，剥夺着患者对运动、情绪与思维的控制能力，直到生命的终结。

吴志英是最早诊治亨廷顿病患者的中国医生之一。接触亨廷顿病患者的头十几年，她只能给病人用一些像氟哌啶醇、舒必利这样的抗精神病药物，试图去控制病人那些不自主的动作，但效果有限，副作用也大。

最近十年，全球在亨廷顿病诊疗上取得了巨大进展，丁苯那嗪、氘丁苯那嗪等专门针对舞蹈样动作的药物陆续出现，医生和病人手里有了新武器。这些新药出现后，美国、欧洲和中国相继更新了亨廷顿诊疗指南。其中，《中国亨廷顿病诊治指南2023》（下称《指南》）在2023年发布，吴志英是牵头执笔者。

《指南》更新后，中国亨廷顿病的诊疗图景发生了根本改变。从对症无策，到有药可医；从单一治疗，到多学科管理；从患者隐于角落，到被社会支持体系逐渐照亮——这条曾经幽暗的隧道，前方已现清晰的光亮。

吴志英有一个特别深的感受：这几年，愿意主动走进医院看病的亨廷顿病患者越来越多了。以前，很多病人不愿看病，也不想让别人知道他患病，或认为即使看病也无法承担高昂药费。“这种转变说明药物研发、社会认知、医疗保障都在进步，大家看到了希望。”

舞蹈样动作可以控制了

 

亨廷顿诊疗进步的缩影，集中体现在对疾病最核心、最困扰症状的管控上——舞蹈样动作。

亨廷顿病主要有三大症状，一是病人会出现以舞蹈样动作为主的运动障碍；二是随着病情进展，病人可能会出现精神行为异常，如躁狂、焦虑、抑郁等，有的病人甚至会因抑郁而突然自杀；三是部分病人会出现认知功能下降，从记忆力下降开始，慢慢发展到跟家人沟通困难。

在这三大症状中，舞蹈样动作是亨廷顿病最残酷的标志。患者身体会不自主地、无规律地“舞动”，无法自控，到起病的5到10年后，很多患者就无法自理了。他们走路肢体晃动，吃饭可能端不住碗，就连坐着都需要被家人用绳子固定住，以防摔倒……疾病再继续进展，他们不得不长期卧床，连上洗手间都非常困难，生存质量急剧下降。

丁苯那嗪、氘丁苯那嗪等创新药物的出现，不仅给了患者控制舞蹈样动作症状的工具，也给了医生信心和底气。“现在，医生和亨廷顿病患者的沟通变得更容易了。”吴志英说，“虽然患病不幸，但我们有办法改善症状、提升生活质量，这对医患双方都是巨大支撑。”

《指南》的核心更新，就是将丁苯那嗪和氘丁苯那嗪推荐为治疗亨廷顿病舞蹈样动作的一线治疗药物，给了全国临床医生明确的治疗方向和选择。同时，《指南》详细规范了用药原则，为医生提供了清晰、可靠的操作路径。

如果说丁苯那嗪实现了“从无到有”的问题，那么氘丁苯那嗪的诞生，则体现了“从有到优”的精准医学追求。吴志英介绍，作为新一代VMAT2抑制剂，氘丁苯那嗪用了一个很关键的“氘代技术”，在丁苯那嗪的基础上做了一些结构上的改变，疗效会更好，副作用也会更小。

氘丁苯那嗪于2017年在美国上市，是FDA批准的第2个与亨廷顿病有关的舞蹈病新药。2020年，氘丁苯那嗪成为中国首个治疗与亨廷顿病有关的舞蹈病的药物，并在上市当年就被纳入国家医保目录。氘代技术的成功应用，不仅为亨廷顿病患者带来了更优的治疗选择，也为整个罕见病药物研发提供了宝贵的范式。它证明，通过对已知有效药物进行分子结构的精细优化，可以显著改善其药学特性，让治疗变得更温和、更可持续。

等待“治愈”的路上

 

至今，亨廷顿病仍无根治手段，患者发病后生存期多为15至20年。

目前针对亨廷顿病的药物虽以对症治疗与支持治疗为主，但其目标远不止于单一症状的控制，而是通过全方位改善患者生活质量，为后续更前沿的治疗手段争取宝贵时间。

“我经常和病人讲一句话：你首先得活着，只有活着，才能等到新治疗手段出现的那一天。”吴志英说。

吴志英对一个病程超过八年的病人印象很深。这位病人刚来就诊时，舞蹈样动作很明显，吞咽呛咳非常严重，一吃饭就呛，身形越来越瘦。在吴志英给他使用氘丁苯那嗪治疗一段时间后，家属非常高兴地告诉她，不仅患者手脚乱动的情况能得到控制，最关键的是，吃饭呛咳的情况也大大改善，吃饭快了、吃得多了，人也有精神了。

像这样的氘丁苯那嗪对吞咽功能的改善，吴志英在临床上已经观察到多例。对亨廷顿病人来说，这种改善的意义是重大的，因为呛咳很可能导致患者窒息甚至死亡，反复呛咳也会减缓患者的进食速度，让患者因不愿进食而致营养不良。吴志英认为，药物在改善核心运动症状的同时，带来这种额外的功能获益，对提高患者的生活质量和生存期是非常有价值的。

目前，针对亨廷顿病病因的基因治疗等前沿研究正快速推进，但业界已形成共识：在根治性疗法到来之前，通过现有手段开展规范化对症治疗与全病程管理，最大限度改善患者生存质量、延长生存期，仍是现阶段临床工作的核心。而这一切，离不开日趋完善的多学科诊疗（MDT）与全程支持体系作为支撑。《指南》的另一大亮点，就是强调了MDT和全程管理的重要性。从神经科、精神科到康复科、营养科，从药物治疗、心理疏导到遗传咨询、家庭支持，一个以患者及其家庭为中心的诊疗网络正在中国逐步构建。

亨廷顿病诊疗的进步，已成为中国罕见病事业进步的缩影。从2018年首批《罕见病目录》发布，到全国诊疗协作网的建立，再到国家医保谈判让天价药变得可及，中国罕见病生态系统的基础设施已今非昔比。吴志英感慨道：“对罕见病患者来说，一个充满希望的好时代，正在向我们走来。”

专家访谈:

Q：罕见病信息网

A：吴志英教授

 

专家介绍

吴志英

浙江大学医学院附属第二医院

医学遗传科/罕见病诊治中心主任

浙江大学求是特聘教授，主任医师

浙大二院医学遗传科/罕见病诊治中心主任

国家杰出青年基金获得者

科技部创新人才推进计划重点领域创新团队负责人

中国神经科学学会副理事长

中华医学会神经病学分会神经遗传学组组长

浙江省医学会神经病学分会主任委员

擅长神经遗传病/疑难罕见病和神经变性病的诊断和治疗

以通讯作者在Nature Genetics，The Innovation，Brain，Movement Disorders，Neurology，Cell Reports等国际知名期刊发表SCI论文170多篇。

Q：目前，针对亨廷顿病的对症治疗和支持治疗手段主要有哪些？

A：针对亨廷顿病患者舞蹈样动作、精神行为异常和认知障碍这三大临床症状，有不同侧重的治疗手段。对病人最困扰的舞蹈样动作，我们主要使用丁苯那嗪和氘丁苯那嗪来控制。对于精神行为异常，如抑郁、躁狂、焦虑，我们会用相应的精神类药物来处理。认知障碍目前没有特效药，更多是靠康复治疗和心理疏导。

亨廷顿病的治疗，是一个涉及神经科、精神科、康复科、营养科、呼吸科等多学科的长期管理。很多病人会因不自主动作消耗大量能量，后期又容易发生吞咽困难，出现严重营养不良，这就需要营养科介入支持；对进食困难的病人，可能需要给他做鼻饲插管或胃造瘘；有的晚期病人会出现呼吸困难，需要给他提供呼吸支持；如果病人的精神症状比较复杂或严重，我们还会请精神科医生会诊等。

Q：《中国亨廷顿病诊治指南》在2023年发布，距离上一版已有10余年。这版指南的更新背景和逻辑是什么？

A：上一版指南是2012年发布的，此后十年，中国亨廷顿治疗领域发生了巨大变化。最重要的变化是，丁苯那嗪、氘丁苯那嗪等专门针对舞蹈样动作的药物在中国上市了，医生和病人手里有了新武器。同时，康复治疗的重要性也被提到了一个新高度。所以，这次更新，核心目的是把这些已经得到验证的新治疗手段、新理念，系统性地传递给全国医生，提高诊疗规范性，让病人受益。

Q：相比丁苯那嗪，氘丁苯那嗪在哪些方面实现了更好的疗效和安全性？

A：第一，药物在身体里代谢变慢了，半衰期延长，所以每天只需要吃两次，而不是三次。对生活不能自理或认知功能下降的病人来说，给药次数少一点，依从性就会更好，因服药导致的吞咽呛咳风险也减少。

第二，使用氘代技术处理后的药物在患者体内产生的毒性或反应性的代谢产物变少了，不良反应会更少。

第三，药物释放地更平稳了，血药浓度就会更平稳，这会带来更稳定的疗效和更好的耐受性3。

Q：在临床试验和真实世界中，氘丁苯那嗪安全性更好有什么具体体现吗？

A：多项临床研究都得出了氘丁苯那嗪不良反应会更少的结论。从我们临床使用的经验来看，氘丁苯那嗪的整体安全性和病人的长期耐受性也确实比之前的一些药物表现得更好，包括传统抗精神病药和丁苯那嗪。一个很直观的参考是，在严格的临床试验中，氘丁苯那嗪的不良反应发生率与安慰剂（可以理解为“糖丸”）组相比，没有明显的统计学差异1,2。

医生在制定长期治疗方案时，药物的安全性是一个很重要的考量因素。不过，我必须强调，再好、再安全的药也必须在医生指导下使用，病人绝不能自己随便买来吃或者加量。

Q：对于刚开始使用氘丁苯那嗪的亨廷顿病患者，您有什么具体的用药建议？

A：我的建议可以总结为四个原则，也是《指南》里强调的：小剂量起始、滴定用药、定期随访、个体化调整。

具体来说，根据最新药品说明书，从每天12毫克开始治疗。如控制不佳，之后则每周可在医生指导下增加6毫克。最大药物使用剂量一般不超过每天48毫克。这里的关键是“缓慢”和“在医生指导下”，目标是控制舞蹈样动作到不影响生活的程度，而不是追求完全不动。完全不动就代表着药物过量，病人已经出现帕金森样的动作表现了。服药时，患者需注意必须整片吞服，不要嚼碎，且建议随餐服用（可以先吃几口饭，把药片吞下去，再继续吃饭），这样能减少胃部不适，也有利于药物吸收。

Q：对于亨廷顿病未来治疗方案，国内外有哪些值得关注的研究进展？

A：最前沿的方向主要集中在几个方面：

首先是基因治疗。亨廷顿病是单基因遗传病，它是由HTT基因CAG三核苷酸重复序列扩增突变导致的，针对这个基因，科学家们设计了很多基因治疗的方案，比如ASO（反义寡核苷酸）药物。

也有很多团队在研究新的小分子药物，或尝试从不同的病理通路上阻断疾病进展。此外，像脑深部电刺激（DBS）这类神经调控手术，也在进行探索性研究。

虽然这些最新的疗法大多还在临床试验阶段，但我相信未来总有一款药物或手术方案能用到临床上。

Q：对于照护者，您有什么建议可分享？

A：我接触了太多罕见病家庭，深知照护者背负的巨大的压力。他们不仅体力上辛苦，还要承受病人的负面情绪。大多数罕见病是遗传病，很多家属不仅要照顾病人，还担心自己也发病。此外，很多经济条件差的照护者既难以放弃救治家人，又往往无力负担，这其中的纠结和矛盾是难以说尽的。

我的建议是：第一，照护者首先要关怀自己。不要有病耻感，不要觉得寻求心理帮助是软弱的表现；第二，不要孤军奋战，可以多跟病友群体打交道，抱团取暖；第三，主动寻求和利用社会资源。

Q：对于基层医生，在识别和诊治亨廷顿病这类罕见病时，如何避免误诊漏诊？

A：《指南》里给出了很清晰的指引，抓住两个关键点就不容易错过，一个是核心症状，一个是家族史。遇到有舞蹈样不自主动作，伴有情绪、精神方面明显异常的病人，一定要多问一句，仔细询问是否有家族史。如果同时满足这些情况，那亨廷顿病的可能性就非常高了。

如果当地医院条件有限，无法做基因检测确诊，可以将病人转诊到有诊疗能力的上级医院。等上级医院明确诊断、制定好治疗方案后，病人可以回到当地，在基层进行长期随访和药物调整。这样上下联动，就形成了一个有效的诊疗网络，既能解决诊断难题，又能方便病人长期管理。

Q：从临床医生角度看，药企在研发和引进有效的药物之外，还可以在哪些方面做得更好？

A：我认为药企应该多和医生群体交流沟通，了解我们在真实世界里诊疗的痛点和未满足的需求，从而适时调整药物研发方向。同时，药企也要真诚地与患者组织沟通，了解患者的困境，并实实在在地做一些公益项目。

药企、医生和患者互相信任、互相支持，整个生态才会更健康，最终让好药不仅被研发出来，还能被正确地认识、合理地使用，真正惠及每一个病人。

 

参考文献：

1. 中华医学会神经病学分会神经遗传学组. 中国亨廷顿病诊治指南2023[J]. 中华神经科杂志,2023,56(08)：848-855.

2. Frank S, Anderson KE, Fernandez HH, et al. Safety of Deutetrabenazine for the Treatment of Tardive Dyskinesia and Chorea Associated with Huntington Disease. Neurol Ther. 2024 Jun;13(3):655-675.

3.Schneider F, Bradbury M, Baillie TA, et al. Pharmacokinetic and Metabolic Profile of Deutetrabenazine (TEV-50717) Compared With Tetrabenazine in Healthy Volunteers. Clin Transl Sci. 2020 Jul;13(4):707-717.