这项研究以“Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease”为题发表在《新英格兰医学期刊》（NEJM），论文详细介绍了这款定制的体内碱基编辑疗法的开发和治疗过程。同日，主持这项研究的Kiran Musunuru教授在第28届美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会上做了大会主旨演讲，引发全场参会者热议。
新生儿：苦难与希望
2024年8月，KJ出生在宾夕法尼亚大学医院，医生很快注意到KJ体征存在一些异样。在转入费城儿童医院并进行基因检测后，KJ确诊患有CPS1缺乏症，这是一种非常罕见且最严重的尿素循环障碍，在婴儿早期的死亡率高达50%，已有的唯一有效疗法是等到KJ长大些之后进行肝移植手术，但不确定性很大，KJ的神经损伤风险和死亡风险都在与日俱增。
不幸中的万幸，在KJ出生之前两年，费城儿童医院的Rebecca Ahrens-Nicklas教授与宾夕法尼亚大学医学院的Kiran Musunuru教授已经开始探索如何利用基因编辑对罕见遗传病患者进行个性化治疗，也正是这两年积累的成果，大大缩短了为KJ寻找个性化治疗方案的时间。
研究团队通过对KJ基因组的分析，发现他来自双亲的CPS1基因各有一个单碱基突变，这导致CPS1的两个等位基因在编码蛋白时提前终止。这种“一字之差”的单碱基突变非常适合使用碱基编辑技术进行修复。这项技术无需切断DNA双链，而是精准替换单个碱基。
Ahrens-Nicklas教授联系了KJ的父母Kyle和Nicole，向他们提出了治疗方案。彼时，Kyle和Nicole对基因编辑一无所知，但出于作为父母的爱和直觉，他们决定一试。在经过充分的知情同意告知，反复的问询和答疑，确保对于治疗方案具备足够理解和认知之后，他们同意对KJ进行基因编辑治疗。
Nicole说：“我理解基因编辑的方式就像在纸上写一句话。当你拼错一个单词时，你会重写它并做正确拼写，基因编辑会从他的DNA中删除突变的基因，并用正常工作的基因取而代之。”
获得治疗的KJ（来源：费城儿童医院）
科学家：与时间赛跑
接下来，一场争分夺秒的赛跑开始了！KJ的幸运是学术界和产业界多方合作共同努力的成果，除了费城儿童医院和宾大医学院，还有加州大学伯克利分校创新基因组学研究所、哈佛-MIT的Broad研究所、哈佛医学院麻省总医院，以及Danaher Corporation、Acuitas Therapeutics和Jackson实验室等机构的几十位研究者参与其中。
各方都为KJ的治疗贡献了力量并尽力节省时间。Danaher公司生产KJ所需基因编辑药物的时间，比标准时间快了3倍。研究团队向美国FDA提交治疗申请后，仅用一周时间就获得了批准。在资金方面，除了费城儿童医院自筹经费和来自美国NIH的资助，参与该项目的公司均是将投入的技术和产出作为实物捐赠（In-kind contributions）。
研究团队从包含KJ突变的细胞和小鼠模型构建开始，进行了体外和体内动物实验，再通过猴子进行安全性和有效性验证，最终开发出定制的通过脂质纳米颗粒（LNP）递送的碱基编辑疗法，并以KJ之名命名为kayjayguran abengcemeran（k-abe）。整个开发、验证、生产、监管审批过程，只花费了6个月时间。
从KJ出生到接受治疗的时间表（来源：NEJM）
振奋人心的治疗结果
2025年2月25日，6个月大的KJ成为有史以来第一位接受个性化基因编辑药物的患者。K-abe则成为全球首个真正意义上“为一人定制（N-of-1）”的CRISPR体内治疗药物。药物通过输注进入血液，到达肝脏。几天之后，KJ表现出改善的迹象。在接下来的两个月里，KJ又接受了两次更高剂量的输注。截至目前，KJ没有出现任何严重的副作用，神经系统未出现进一步损害，他的生长和发育过程达到了几个积极的里程碑。
Musunuru教授指出，这种疗法的成本“并不像你想象的那么昂贵”。传统的基因编辑治疗获批之路需要耗费数年时间完成严格的研究，以证明其安全性和有效性，而KJ的紧迫时间表将成本降至比标准药物开发低几个数量级的水平。首个碱基编辑器的开发者、加州大学圣迭戈分校Alexis Komor教授评论，KJ的案例开创了一个“很好的先例”，即开发一种针对罕见病的个性化治疗方法，其时间安排既能在患者病情恶化之前治疗疾病，又能保证安全性和科学严谨性。
因开发基因编辑技术而获得诺贝尔化学奖的Jennifer Doudna教授评价：“在如此短的时间内，成功开发出按需设计的CRISPR疗法，这是医学史上一个重要的里程碑。”未来，Ahrens-Nicklas教授和Musunuru教授打算针对同一种疾病的多个突变设计快速编辑方案，从N-of-1到N-of-Many，最终将使许多有着巨大未满足医疗需求的罕见病患者受益。
Ahrens-Nicklas教授、Musunuru教授与KJ一家
（来源：费城儿童医院）
期待中国的个性化治疗
在中国罕见病领域，瑞鸥公益基金会发起的"金石计划"（Good Faith Moves Mountains）也正以创新的科研公益模式推动罕见病患者个体化治疗发展。该计划自2022年基金会成立初期启动，旨在联合研究者、医疗机构等多方力量，重点关注超罕见且无药可医的罕见病，开展个体化治疗的探索与应用研究。
通过整合基金会的专业经验与行业资源，"金石计划"为科研团队提供全方位支持，包括资源对接、专业指导和成本优化，开创了科研公益的新模式。值得关注的是，该计划的核心理念与实施路径与已成功落地的KJ个性化治疗案例高度契合，这一实践成果进一步验证了"金石计划"模式的科学性和可行性。
目前，金石计划已有7个个性化治疗项目正在顺利开展，其中进展最快的项目预计将于今年下半年进行研究者发起的临床试验（IIT）。随着这些项目的深入开展，更多中国罕见病患者将有机会获得创新治疗方案，而这一公益科研创新模式的成功实践，也将为全球罕见病社群带来积极影响。这一系列探索不仅彰显了科研与公益融合的广阔前景，更生动诠释了"精诚所至，金石为开"的深刻内涵。
