一针定价2300 万人民币（320万美元）、曾刷新世界最贵药物榜单的天价基因疗法 Elevidys，今年报告了2例死亡病例。

上周，其研发公司 Sarepta Therapeutics 披露，在针对另一罕见病—肢带型肌营养不良症（LGMD）的基因治疗候选药物 SRP-9004 在一期临床试验中，一名 51 岁男性患者因肝衰竭死亡。

此前，已有两名接受Elevidys治疗的DMD患者同样死于急性肝衰竭。

死亡三连击：该公司的天价基因疗法

该 51 岁男性患者参与的是 SRP-9004 针对 LGMD 2D/R3 亚型的 I 期临床试验，最终因急性肝衰竭离世。这一死因与此前两例使用 Elevidys 治疗的 DMD 患者死亡原因高度相似。三起死亡事件均指向 AAV 载体基因治疗的共性风险 —— 肝脏毒性。

该药物由 Sarepta 和罗氏共同开发，于 2023 年 6 月获 FDA 批准上市，成为了全球第一个上市的 DMD 基因疗法，定价高达 320 万美元 / 剂 ，是史上第二贵的基因治疗产品。

一直以来，FDA对Elevidys的批准本身就伴随着争议，在 FDA 关于该药上市的专家咨询委员会会议上，专家们以 8-6 的比分勉强通过该药加速上市，这使得该药成为了史上唯一一个没有硬性疗效证据，而是通过加速审评程序上市的基因治疗药物。

今年3月18日，Elevidys 报告出现首例死亡病例，死亡患者是一名16岁患有非行走型杜氏肌营养不良症的年轻人，死因为急性肝衰竭。

6 月 15 日，Sarepta 公告表示，另一名非行走型 DMD 年轻患者在接受临床试验用药后死亡，死因同样为急性肝衰竭。随后，Sarepta 表示自愿暂停一项研究，FDA 表示已介入调查。

沉重警钟：AAV治疗的肝脏毒性

从 Sarepta 官网信息可知，该公司用于 LGMD（涵盖 2E、2D、2C、2A 和 2L 亚型）的基因治疗药物，包括已上市的这款天价 DMD 疗法 Elevidys，均采用来源于恒河猴的 AAVrh74 载体。动物实验显示其经静脉注射后，可广泛递送转基因至骨骼肌、膈肌和心肌等多类肌肉组织。此外，由于该载体源自灵长类动物，相较于人类来源的 AAV 血清型，可能引发更低的预存免疫反应。

Sarepta 在针对 DMD 和 LGMD 基因治疗中，采用 AAVrh74 载体与肌肉特异启动子（MHCK7 和 tMCK）联合，实现转基因在肌肉中高效表达。

AAVrh74 的免疫原性特征始终存在争议：临床数据显示，接受 AAVrh74 治疗的患者普遍产生高滴度中和抗体，这不仅限制重复给药可能性，更可能在首次给药时触发异常免疫应答。SRP-9004 的死亡病例发生于 I 期临床试验末期剂量组阶段，提示高剂量 AAVrh74 载体可能与免疫激活风险存在关联，使用相同载体的 Elevidys 出现死亡病例或许也与此相关。

虽然 AAVrh74 载体源于灵长类动物（预存抗体比例低于人源 AAV），但不等于免疫原性风险更低。相反，来源于动物的 AAVrh74 衣壳因未在人体长期进化适应，可能引发更强烈免疫反应，这从临床治疗中其引发高滴度中和抗体可见一斑。尤其在成人患者中，高剂量暴露可能突破免疫耐受阈值，加剧炎症反应。因此，亟需深入探究 AAVrh74 的剂量 - 免疫反应关系，尤其是系统性递送模式下的免疫调控机制，以破解连续肝损伤致死事件背后的科学谜题，这对 Elevidys 等已上市药物安全应用至关重要。

FDA叫停售却遭拒绝

上月，罗氏制药宣布对 Elevidys 实施新剂量限制，在临床与商业端全面暂停对非行走期 DMD 患者给药，无论年龄大小。罗氏强调，该剂量限制不影响行走期患者给药。

除暂停向非行走期 DMD 患者发货 Elevidys 外，Sarepta 还主动中止三期 ENVISION 临床试验用药工作。该安慰剂对照试验旨在评估 Elevidys 对年长行走期与非行走期患者的治疗效果。

一个月前，Sarepta 更新安全性报告后，FDA 要求其在 Elevidys 标签上加入 “黑框警告”，该警告是美国FDA要求在处方药的说明书上写明的一种对药物不良反应的警告标志，是最高级别的警告，代表该药物具有引起严重的、甚至危及生命的不良反应的重大风险。

上周五，FDA 在公告中表示，针对肢带肌营养不良症的研究性基因治疗临床试验置于临床暂停状态，并撤销了 Sarepta 的平台技术认定。撤销的原因是鉴于新的安全性信息，初步证据不足以证明 AAVrh74 平台技术有可能被纳入或被多种药物使用，而不会对安全性产生不利影响。

这些举措对这款本已因天价备受瞩目的疗法，无疑是沉重一击。

FDA 专员Marty 博士强调：“当患者安全受到威胁时，FDA 会迅速采取行动。我们支持满足未被满足医疗需求的药物，但也不惧怕在出现严重安全信号时立即介入。” 

FDA 领导层还会见了 Sarepta Therapeutics，并要求该公司今天自愿停止所有Elevidys药品的发货。该公司拒绝这样做。

这种对抗姿态背后，可能是Elevidys可观的商业利益——2024年其全年净收入已达8.21亿美元。在2025年初的JP摩根医疗健康大会上，Sarepta甚至预计2025年销售额将达到29-31亿美元。

为回应监管，Sarepta已组建由神经肌肉专家、肝病学家、血液病专家及免疫学家组成的独立专家委员会，系统性评估所有患者案例，并计划向FDA提交审查报告。

据企业报道，迄今已有超过800多名患者接受了Elevidys治疗，出现2例致死性肝衰竭。尽管发生率看似不高，但对于饱受疾病折磨的患者家庭而言，2300万天价本就难以企及，如今接连的死亡病例更让他们在“希望”与“致命风险”间陷入艰难抉择。