脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种遗传性神经肌肉疾病，其病理特征为脊髓和脑干运动神经元的退行性变，临床上表现为骨骼肌进行性无力和萎缩。目前，尚无针对任何遗传性或获得性神经肌肉疾病患者的获批肌肉靶向疗法。既往获批用于SMA的疗法通过提高SMN蛋白的表达与功能来应对运动神经元变性，从而减缓疾病进展。然而，这些疗法并未解决因治疗延迟或SMN缺陷纠正不足而逐渐累积的肌肉萎缩。其结果是，接受SMN靶向治疗的患者仍存在持续性的功能缺损；针对SMA患者的初步长期结局数据显示，随时间可能进一步累积运动功能的丧失。
《柳叶刀》子刊最新发表的Ⅲ期SAPPHIRE试验数据显示：与安慰剂相比，Apitegromab可使不可独立行走的2型或3型SMA患者的运动功能获得具有统计学意义且潜在具有临床意义的改善。SAPPHIRE是首个在安慰剂对照临床研究中，证实选择性抑制肌抑制素能够带来功能获益的研究（适用于任何疾病）。此外，通过靶向结构上不同的肌抑制素前体形式，Apitegromab可避免因阻断与成熟肌抑制素在抗原性上相似的生长因子（如生长分化因子11，GDF11）而产生的脱靶效应。这种高度选择性的策略可最大限度降低不期望的脱靶影响。
与SMN靶向疗法互补的肌肉靶向治疗
SMA由存活运动神经元1（SMN1）基因的双等位基因缺失或突变引起，从而导致SMN蛋白表达不足。SMN1的旁系同源基因SMN2可以部分补偿SMN1致病变异导致的蛋白表达缺陷；SMN2拷贝数越多，临床严重程度越低。
随着以SMN为靶点、能够增强SMN蛋白表达并减缓疾病进展的疗法出现，SMA的自然病程已被显著改变。尽管临床结局有所改善，这些SMN靶向疗法的作用集中在运动神经元的存活和功能上，但并未解决伴随存在的肌肉萎缩，而肌肉萎缩正是SMA疾病病理学的重要组成部分。SMN靶向治疗的获益受限于治疗前神经退行性病变的程度，这些病变可能在子宫内就已发生，或因诊断和治疗延迟而加重。因此，接受治疗的患者常常仍表现为不同程度的持续性运动功能缺损，与治疗前的病理程度相一致。
在运动神经元退变发生后，SMA患者的骨骼肌由一部分失去功能的去神经支配肌纤维和一部分仍然功能正常的有神经支配肌纤维混合组成，这会导致持续的功能缺损，并随着时间推移而继续丧失功能。长期临床结果的新兴数据提示：在最初2-4年运动功能改善后，尽管继续接受SMN靶向治疗，SMA患者仍会随时间逐渐丧失运动功能。近期和正在进行的临床研究显示，这些患者在基线时的Hammersmith扩展功能运动量表（HFMSE）评分远低于健康同龄人，进一步凸显了巨大的未满足需求。因此，需要开发一种肌肉靶向疗法，与SMN靶向疗法互补，以应对与SMN蛋白缺陷无关的病理改变。
Apitegromab是一种在研的全人源单克隆抗体，可通过结合失活的肌生成抑制素前体来促进肌肉质量和力量的增加。这种高亲和力和高特异性的结合可阻止成熟、活性肌生成抑制素的裂解和释放，而活性肌生成抑制素是肌肉质量的负性调控因子。Apitegromab与肌抑制素前体结合后，可导致失活的潜伏型肌抑制素的细胞外释放，从而提供药效学上的中间靶点结合指标。在动物和人类中，肌抑制素基因的无功能突变会导致一生中肌肉纤维直径和力量增加，而没有长期不良结果。与以往的肌抑制素靶向药物不同，Apitegromab通过选择性结合结构上不同的肌抑制素前体，最大限度地减少了因非特异性抑制同源因子（如生长分化因子11）而带来的不良反应。
II期TOPAZ试验（NCT03921528）评估了Apitegromab在2-21岁接受诺西那生钠（Nusinersen）治疗或未接受任何SMN靶向治疗的SMA患者中的长期安全性和有效性。在主要12个月治疗期后，大多数患者的运动功能（HFMSE和上肢模块量表RULM评分）均有所改善，其中在随机分配至Apitegromab 2 mg/kg或20 mg/kg组的队列中观察到了剂量依赖反应。更新结果显示，在36个月延长期内，20 mg/kg治疗可持续改善运动功能，且安全性良好。在本III期、多中心、双盲、安慰剂对照试验中，研究人员评估了Apitegromab在2-21岁、不可独立行走的2型或3型SMA患者（接受诺西那生钠或利司扑兰[Risdiplam]治疗）的安全性、有效性及运动功能改善情况。
SAPPHIRE（NCT05156320）是一项为期52周的Ⅲ期、双盲、安慰剂对照试验，在九个国家的48家医院开展。受试者由各中心主要研究者招募，并接受入组筛查。符合条件的患者需为基因学确诊的SMN缺陷型、不可独立行走的2型或3型脊髓性肌萎缩症（SMA）患者，年龄2-21岁，预计生存期大于2年，HFMSE评分在10-45分之间，并且在筛查时已接受至少10个月的诺西那生钠治疗或至少6个月的利司扑兰治疗。其中，2-12岁患者患者按1:1:1比例随机分配至Apitegromab 10 mg/kg、Apitegromab 20 mg/kg或安慰剂组，每4周静脉输注一次。随机分层因素包括接受的SMN靶向治疗类型及起始治疗时年龄（≥5岁与<5岁）。13-21岁患者按2:1比例随机分配至Apitegromab 20 mg/kg组或安慰剂组，每4周静脉输注一次。随机分层因素为接受的SMN靶向治疗类型。
受试者在研究中心每4周静脉输注一次Apitegromab或安慰剂，共可接受最多13次输注，为期12个月。前两次输注持续约2小时，之后受试者需在现场监测最多2小时以观察超敏反应，并在7日内接受一次电话随访进行安全性检查。若前两次未发生急性输注反应，且研究者认为安全无风险，后续输注时长可缩短至≥1小时。运动功能评估在研究第1、57、113、169、225、281和365天给药前进行。完成12个月治疗的受试者可选择进入开放标签延伸研究（NCT05626855）；未进入延伸研究者将在第365天后继续进行20周安全性随访。
研究主要疗效终点为2-12岁人群中Apitegromab组相较安慰剂组，12个月时HFMSE总分相较基线的变化。HFMSE为专门用于评估2型或3型SMA患者运动功能的33项量表，每项评分0-2分（0 = 不能完成；1 = 可修改后完成；2 = 可直接完成），总分0-66分，分数增加表示运动功能改善。次要终点为2-12岁人群，12个月时的RULM总分变化（范围0-37分，分数越高表示上肢功能越好）；HFMSE总分至少改善3分的患者比例；WHO运动发育里程碑数量的变化。探索性终点为2-21岁总体人群中评估HFMSE、RULM及WHO运动里程碑的变化。此外，所有至少接受过1次Apitegromab或安慰剂的患者均进行了预设的药代动力学和药效学评估，并对安全性（包括不良事件及严重程度）进行监测。
共有188名患者入组并随机分组。给药自2022年4月14日开始，最后一次随访为2024年9月4日。数据截止时，156名2-12岁患者中有155人（99%）完成了12个月的治疗周期。13-21岁患者的完成率也相似（32人中有31人，97%）。在接受Apitegromab 20 mg/kg治疗的两名患者中（一名2-12岁，一名13-21岁）因撤回同意退出研究，但均非因不良事件导致。至12个月治疗期结束时，188名SAPPHIRE受试者中有185人（98%）选择进入长期延伸研究（NCT05626855）。
SAPPHIRE研究人群具有广泛代表性。男女比例为1:1，安慰剂组30男30女，Apitegromab组合组64男64女。多数患者为白人（136人，占72%），非西班牙裔或非拉美裔（158人，占84%）。平均年龄为9岁：其中2-12岁人群平均8岁，13-21岁人群平均16岁。大多数患者（139人，占74%）在入组时接受诺西那生钠治疗。基因学特征方面，13人（7%）携带2份SMN2基因拷贝，153人（81%）携带3份，另有13人（7%）携带4份或更多。各治疗组间的基线人口学和疾病特征平衡良好。
主要疗效结果
12个月后，在2-12岁人群中，Apitegromab治疗与安慰剂相比，在HFMSE总分改善上具有统计学显著性和潜在临床意义。
与安慰剂相比，Apitegromab（10 mg/kg和20 mg/kg合并组）的HFMSE least squares平均差为1.8分（95% CI 0.30-3.32；p=0.019）（安慰剂LS均值-1.2，治疗组0.6），显著优于安慰剂。Apitegromab 20 mg/kg组单独分析的HFMSE改善为1.4分（95% CI -0.34-3.13；p=0.11），未达到显著性（安慰剂-1.2，对照组0.2）。在Apitegromab组，HFMSE评分在基线后第8周（首次评估）即开始上升；相反，安慰剂组逐渐下降，至52周时较基线下降-1.2分（SE 0.66）。治疗末期两组差距进一步扩大。
根据Hochberg法（α=0.05，用于两项比较），主要终点比较（10 mg/kg和20 mg/kg合并组 vs 安慰剂）达到显著性（p<0.025）。由于20 mg/kg vs 安慰剂的比较p>0.05，后续的层级分析被视为探索性。探索性分析显示：在13-21岁人群中，HFMSE差值为1.8分（95% CI -1.06-4.57）；在2-21岁整体人群中，差值为1.8分（95% CI 0.46-3.16）。
安全性方面，不良事件的发生率和严重程度在Apitegromab与安慰剂组相近（分别为91% vs 87%），总体上与基础SMA疾病表现及背景SMN靶向治疗相符。Apitegromab组中发生率较安慰剂高≥5%的不良事件包括呕吐、胃肠炎、腹泻、流涕和肺炎。治疗相关不良事件比例接近（Apitegromab组128人中24人，19%；安慰剂组60人中11人，18%）。两组最常见的治疗相关不良事件为：头痛（9人，5%）、恶心、肌痛和皮疹（各4人，2%）。未发生任何与治疗相关的严重不良事件、不良事件导致的停药或死亡。总体严重不良事件发生率在Apitegromab组较高（21人，16% vs 安慰剂组6人，10%），差异主要由感染和呼吸事件驱动，但均未被判定为与Apitegromab相关。未发现预设或新识别的特殊关注不良事件。
8周拉开差距、12月优势扩大
在这项Ⅲ期SAPPHIRE试验中，对于接受诺西那生钠或利司扑兰治疗的2型或3型脊髓性肌萎缩症（SMA）患者，Apitegromab相较安慰剂在改善运动功能方面显示出统计学显著性和潜在临床意义。以HFMSE评估的运动功能在接受Apitegromab的患者中有所改善，而在安慰剂组则下降，尽管所有患者均持续接受SMN靶向治疗。疗效结果在不同剂量、年龄、SMN靶向治疗类型、起始治疗年龄及地区之间总体一致。Apitegromab的安全性特征与II期 TOPAZ试验及既往接受SMN靶向治疗的SMA患者人群观察结果一致。
尽管SMA是一种罕见病，但在SMN靶向疗法获批前，它是婴儿死亡最常见的单基因病因之一；随着这些疗法的出现，总体预后已得到显著改善。即便如此，其获益可能仍受限于治疗前已经发生的运动神经元丢失。即使在美国已普遍实施新生儿筛查、欧洲也在逐步跟进的情况下，仍有不少新生儿在筛查确诊和治疗开始前，已出现临床或生化学证据提示神经退变。延迟诊断或延迟治疗的原因包括：新生儿筛查无法检测的非缺失性突变、部分地区未开展筛查、或患者获得医疗服务的机会有限。这些因素均会限制SMN靶向治疗的获益，程度取决于治疗前神经元损伤的严重性。
这种未被满足的需求在SAPPHIRE人群的低基线运动功能评分中表现得尤为明显，尽管所有患者已长期接受SMN靶向治疗。即使经过多年有效的SMN靶向治疗，HFMSE基线评分仍显著低于健康个体的正常功能水平。来自两个长期随访队列的初步长期数据（会议摘要）提示：在运动功能初期改善后，HFMSE评分通常会进入平台期；尽管患者继续接受有效的SMN靶向治疗，随着时间推移，他们的功能可能仍会下降。这种功能丧失可能与SMN蛋白恢复不足，或逐渐累积的疾病并发因素（如脊柱侧弯、关节挛缩）相关。
SAPPHIRE的结果再次印证了这一趋势：在安慰剂组，尽管继续使用SMN靶向治疗，HFMSE评分仍随时间下降。相比之下，接受Apitegromab联合SMN 靶向治疗的患者运动功能得到改善。两组差异在第8周就已显现，并随着时间推移而扩大：至12个月时，Apitegromab组HFMSE评分较基线上升0.6分（SE 0.48），而安慰剂组下降1.2分（SE 0.66），提示Apitegromab对疾病进程具有累积效应。值得注意的是，与TOPAZ相比，SAPPHIRE的入组患者在基线时接受SMN靶向治疗的时间更长，诺西那生钠和利司扑兰平均使用时间分别超过5年和3年，而TOPAZ入组时诺西那生钠的平均暴露时间约为2年。无论在TOPAZ还是SAPPHIRE中，Apitegromab对运动功能的改善作用都得到了验证，这表明其疗效在SMN靶向治疗的不同阶段（改善期与衰退期）均具有广泛适用性。
近期的研究报告已经认识到，即使是功能上的小幅改善，也能显著提升生活质量，同时维持功能或防止功能下降的重要性也愈发受到重视。由于“有意义的改变”因患者个体差异而异，临床医生越来越意识到，设定单一的“临床意义阈值”是具有挑战性的。临床意义结局的定义已被普遍拓宽，将功能稳定视为一种现实的终点。
患者及照护者的调查显示，HFMSE单项评分中仅1-2分的改善（例如能够翻身、自己进食、坐起或站立）即可代表一种独立性的提升，因此对患者和照护者具有重要意义。有研究指出，对于2型或3型SMA，HFMSE总分提高1.5分就可以认为是具有临床意义的。在此背景下，SAPPHIRE试验中无论是2-12岁人群（95% CI 0.30-3.32）还是13-21岁人群（95% CI -1.06-4.57），Apitegromab相较安慰剂1.8分的差异，都被视为显著且潜在具有临床意义。
在RULM（上肢功能量表）方面虽观察到积极趋势，但差异未达统计学显著性。RULM主要评估上肢功能，包含精细运动要素，因此治疗效果通常需要更长时间才能体现，这与既往其他SMA试验以及II期TOPAZ研究的观察结果一致。次要终点中，HFMSE总分至少改善3分的几率比值为3.0（95% CI 1.15-8.0，Apitegromab组 vs 单纯SMN靶向治疗组），进一步说明了Apitegromab的获益。与RULM结果类似，WHO运动里程碑也呈现改善趋势，但与安慰剂相比差异不显著。
诺西那生钠和利司扑兰等SMN靶向疗法的关键临床试验结果表明，疗效在婴儿期、症状早期或无症状期启动治疗的患者中最佳。而在SAPPHIRE试验中，Apitegromab联合SMN靶向治疗所带来的改善跨越了不同年龄、不同SMN靶向治疗类型、不同起始治疗年龄以及不同地区的亚组。造成差异的一个原因可能在于靶点不同：提高SMN表达主要是降低运动神经元退化速度，而Apitegromab抑制肌抑制素信号通路的作用点则在肌肉层面。通过选择性抑制肌抑制素，Apitegromab治疗可增强残余有神经支配肌纤维的收缩力，从而改善运动功能。SAPPHIRE的结果也呼应了TOPAZ及其延伸研究的发现：在36个月的随访中，Apitegromab与非行走型2型或3型SMA患者的运动功能改善相关。
安全性方面，未发现新的安全信号。Apitegromab组肺炎发生率较高（7% vs 安慰剂组2%），但这可能与安慰剂组病例数较少有关，其发生率低于其他SMA安慰剂对照试验中安慰剂组的水平（2-14%）。观察到的中度血清肌酸激酶升高在SMA患者中较为常见，基于其相对变化有限且未伴随不良事件，这些升高可能更多反映了Apitegromab治疗后肌肉质量或运动功能增加带来的身体活动水平提升，而非安全隐患。总体而言，安全性数据提示Apitegromab耐受性良好，在SAPPHIRE人群中表现出积极的安全性特征。
在SAPPHIRE研究中，Apitegromab的两个剂量（20 mg/kg和10 mg/kg）是基于TOPAZ研究数据的建模与模拟分析所选择的。虽然合并分析（20 mg/kg与10 mg/kg）相较安慰剂显示出统计学显著差异，但单独比较Apitegromab 20 mg/kg与安慰剂时差异未达显著。疗效差异的原因可能反映了SMA疾病特征本身的异质性及其对运动功能评估的潜在影响。与此一致，作为药效学指标的总潜伏型肌抑制素水平在两种剂量下的增加几乎完全重叠，提示在10 mg/kg时已达到靶点饱和，两种剂量在药理学上难以区分。暴露-疗效模型分析显示：在12个月时，20 mg/kg与10 mg/kg的模型预测、安慰剂校正后HFMSE效应分别为1.67和1.66。两种剂量在安全性上也未发现显著差异。综合来看，基于药效学曲线的不可区分性、可比的安全性结果以及一致的疗效，10 mg/kg被认为是优化后的剂量选择。
SAPPHIRE的入组标准为：确诊5q SMA，且为不可独立行走的2型或3型SMA患者，正在接受已批准的SMN靶向治疗（诺西那生钠或利司扑兰）。入组年龄范围为2-21岁，平均年龄9岁。虽然全球SMA患者中有很多幼儿，但2型或3型患者常能存活至青少年甚至成年，这反映在SAPPHIRE的多样化年龄结构中。由于SMA的病理机制在全球范围内是一致的——无论年龄、严重程度或行走能力状态，因此TOPAZ（二期研究，包含少量可行走患者）和SAPPHIRE的观察结果，具有一定的普适性。
SAPPHIRE男女比例为1:1，事后分析未发现性别对HFMSE疗效有影响。大多数患者为白人、非西班牙裔/非拉美裔，这与研究主要在欧洲和北美开展的地理分布相符。然而，SMA在所有种族和族裔中均会发生。因此，未来仍需继续评估Apitegromab在非白人及西班牙裔/拉美裔患者中的疗效。
SAPPHIRE在九个国家的48个中心入组，其总体研究人群在年龄、性别、既往SMN靶向治疗暴露和运动功能受限方面，较好地代表了全球SMA患者。虽然疗效结果在各亚组中总体一致，但在2-12岁人群中，利司扑兰组的效应量低于诺西那生钠组，可能与利司扑兰组样本量较小有关。事后分析发现，这一差异部分也与利司扑兰组中既往接受过两种SMN靶向治疗的比例较高相关（利司扑兰35例中19例[54%]，诺西那生钠121例中3例[2%]）。总体而言，虽然结果在两个剂量间一致，但20 mg/kg组的均值差异在统计学上未达显著（p>0.05），这也反映了样本量限制和人群异质性。长期安全性主要来自TOPAZ开放标签延伸研究，以及TOPAZ与SAPPHIRE受试者进入的ONYX长期延伸研究（NCT05626855）。已有数据表明，长期治疗依从性是可实现且能维持的。
尽管存在局限，这份结果代表了首次在安慰剂对照临床试验中，肌抑制素靶向药物显示出改善功能的证据。SAPPHIRE的成果建立在过去数十年多次失败尝试的经验之上，为未来研究提供了重要启示。自1997年被确定为潜在治疗靶点以来，肌抑制素已在18种疾病（包括SMA和杜氏肌营养不良症）中被研究过，共开展32项试验。失败原因包括：非选择性靶向导致的毒性、选择了结构完整性受损或缺乏有效基础疗法的疾病（如DMD）、所用药物效力不足、或入组人群异质性过大。SAPPHIRE的设计吸收了这些经验，例如：确保肌肉结构完整性充足、合适的患者选择和分层，以及选择病程相对稳定的人群。
虽然本文关注的是SMA群体的未被满足需求，但其意义并不限于SMA。对于其他遗传性或获得性伴肌肉萎缩的神经肌肉疾病（如DMD、ALS、FSHD），Apitegromab这类肌肉靶向疗法也可能在现有矫正性治疗的基础上发挥补充作用。
总 结
SAPPHIRE结果显示，Apitegromab（合并20 mg/kg与10 mg/kg）相比安慰剂在改善运动功能上具有统计学显著意义。虽然单独20 mg/kg组未达显著，但整体研究结果提示Apitegromab能改善运动功能且耐受性良好，支持其作为SMA患者的肌肉靶向治疗选择。
