在人们熟悉的众多遗传病中，症状往往彼此差异巨大：有的让呼吸愈发艰难，有的逐渐侵蚀大脑功能。

 

但许多患者并不知道，导致这些罕见病发作的背后，竟隐藏着同一种分子层面的共同元凶。

 

长期以来，科研界只能一病一种疗法地逐个攻克，耗时高、成本高，也难以覆盖数以千万计的患者需求。

 

如今，一项最新研究给出了可能彻底改变现状的突破性思路：科学家设计出一种能够“一剂到位”、跨多种疾病发挥作用的通用基因编辑工具——它甚至有望为目前缺乏治疗手段的几类重症罕见病带来转机。

 

更引人关注的是，这项技术并不依赖传统病毒载体，也无需反复给药，而是直面导致大量遗传病的核心问题。

 

这种方法究竟是如何绕开遗传密码中的“致命错误”？为什么一次给药可能就足以长期生效？它能否真正带来几十年来难以突破的治疗希望？本文将从这一突破性的工具切入，揭示它如何重写基因疗法的边界。

 

1.许多罕见病其实有一个共同元凶

 

罕见遗传病往往看似毫无关联：比如囊性纤维化会让患者肺部积聚浓稠黏液、导致呼吸困难；而泰萨病则是一种会逐渐在大脑中堆积脂质、杀死神经元的致命疾病。它们的临床表现完全不同，却共享同一种隐秘的分子层面“敌人”——无义突变。

 

无义突变就像基因编码中的“分子刹车”。它会让细胞误以为蛋白质已经“做完了”，从而过早终止蛋白质的合成，产生结构不完整、功能缺失的蛋白，最终导致疾病。过去，基因编辑治疗通常是“一病一种工具”，针对每个突变单独开发疗法，耗时、昂贵且覆盖有限。

 

但既然许多疾病共享同一个元凶，为什么不直接对准这一通用问题？

 

2.能一次解决多种遗传病的基因疗法初现

 

据SingularityHub报道，本月，由哈佛大学刘如谦（David Liu）团队开发的一种新工具给出了答案。这种工具被命名为 PERT，旨在直接“无视”无义突变，让细胞继续生产完整的蛋白。

 

在含有无义突变的人体细胞和小鼠实验中，一剂PERT即可恢复蛋白质水平，并缓解疾病症状。更重要的是，PERT会被直接写入基因组，这意味着疗法理论上只需一次给药。

 

全球超过7000种的遗传病影响着数以亿计的人群，其中约3000万人受到无义突变的直接影响。而绝大多数罕见病都没有成熟的治疗手段。因此，一种能够跨疾病使用的通用基因编辑工具，价值不言而喻。

 

阿拉巴马大学基因学研究者金·基林（Kim Keeling）指出：“最有效的策略是开发能够同时作用于多种罕见病的疗法。”

 

如果未来能在人体中证明安全有效，PERT或将让基因疗法更快、更便宜、更普惠，并为过去被忽视的罕见病患者带来真正的希望。

 

3.破解“蛋白质工厂”：从编码到突变

 

蛋白质是人体的主力“工兵”，构成组织与器官，执行复杂的生命活动，从免疫调节到消化代谢，几乎无处不在。

 

每种蛋白的“蓝图”都写在DNA中，以三联密码子的形式对应一种氨基酸。细胞先把这些密码子转录为信使核糖核酸（mRNA），再由蛋白质工厂——核糖体——按顺序读取。

 

核糖体每读到一个密码子，就召唤一位“分子搬运工”转运核糖核酸（tRNA）送来对应的氨基酸，按顺序串联成蛋白链。正常情况下，核糖体在遇到“终止密码子”时会停止生产并释放蛋白。

 

但无义突变把本不该是“停”的地方变成“终止密码子”，导致蛋白链戛然而止。细胞要么分解异常的mRNA，要么生成残缺蛋白。这些不完整蛋白通常不稳定，也无法执行正常功能。

 

4.“借道超车”：科学家如何绕开无义突变

 

研究者早已发现一种可行的绕路方案：无义抑制。

 

工程化的抑制型tRNA能无视突变带来的“错误停车标志”，在终止密码子处继续递送氨基酸，让核糖体继续把蛋白质“造完”。

 

这一策略在动物实验中已有成功案例：

 

一种病毒递送的抑制型tRNA对带无义突变的小鼠长期有效，一次治疗作用可维持半年以上。

 

另一种包裹在脂质纳米颗粒中的抑制型tRNA在囊性纤维化小鼠体内成功恢复蛋白水平，使其呼吸状况得到改善。

但这些方法也有局限：

 

病毒载体可能触发免疫反应；

 

非病毒方式虽然更安全，但通常需要多次给药，不适合慢性遗传病。

 

这促使研究者寻找“可持久存在”的方案。

 

5.更精准的工具：PERT如何做到“一剂治愈”？

 

刘如谦团队设计的策略，是把抑制tRNA的生产说明直接写进细胞或动物的基因组。

 

研究团队筛选了数千种tRNA变体，找到一个活性极高的候选分子，并使用引导编辑这种小而精确的基因编辑工具，将其改造为能识别特定无义突变的抑制型tRNA。

 

当核糖体遇到突变产生的终止密码子，工程化tRNA就会将一个氨基酸“塞”进去，让蛋白合成继续完成。

 

团队首先在多种人类细胞中验证了PERT。这些细胞携带囊性纤维化、泰萨病等不同疾病的无义突变。一次PERT处理即可让完整蛋白产量增加20%到70%不等。

 

之后研究者将PERT用于模拟人类赫勒综合征的小鼠模型。这是一种因体内无法合成关键降解酶而导致有害糖类堆积的严重遗传病。单次治疗7周后，小鼠体内功能性蛋白增加了8%，已足以降低有害物质的积累并改善症状。

 

6.把“无义”变有意义：潜力与现实挑战

 

PERT最大的优势在于通用性。在筛查的超过14000种终止密码子突变中，PERT能够绕开其中约70%。

 

但科学家也提醒，突破并不意味着万能。

 

把一个氨基酸插入蛋白链中可能影响蛋白质最终折叠成的三维结构，而蛋白功能高度依赖这种结构。金·基林指出，工程化tRNA不太可能保证所有蛋白都能恢复完美功能。

 

目前研究集中在一种终止密码子UGA，而其他终止密码子仍需开发对应的抑制型tRNA。

 

由于PERT是通过引导编辑写入基因组的，它能长期存在于体内，不需要多次注射。但这也意味着需要进行长期动物研究来评估其安全性与稳定性。

 

此外，不同器官对剂量需求不同：对肝脏有效的剂量，可能对心脏或肺部过高或不足。团队的最终愿景是建立一个“PERT工具库”，为不同器官配备不同版本，像药品一样长期储存、按需使用。

 

基林评价说，这项工作让抑制型tRNA疗法“又向前迈进了一步”。