中国罕见病科研及转化医学大会由瑞鸥公益基金会于2022年发起，旨在促进全球罕见病科研与转化的学术交流，并搭建产学研医患多方交流与合作的平台。截至目前，大会已于2022年11月（杭州）和2024年5月（上海）举办两届。

第二届中国罕见病科研及转化医学大会设有20个议题，邀请了来自全球20个国家和地区159余位从事罕见病科研与转化的专家学者进行学术交流。大会共计1680人注册参会，会议期间举办实地走访、线下交流15场，专题研讨会及卫星会10场。

讲者Timothy Cote 美国FDA孤儿药产品开发办公室前主任，Only Orphans Cote创始人&CEO

大家好，我是蒂莫西·科特博士。很荣幸受邀参加这次会议，并做个简短分享——很遗憾此刻无法亲临中国现场。今年早些时候我们曾到访中国，希望今年能再次前往。若条件允许，我希望能更多时间驻留上海周边地区，深入体验中国充满活力、蓬勃发展的生物技术社群——正如稍后将与各位分享的，该领域正日益聚焦于孤儿药研发。今日受邀探讨孤儿药认定标准，部分缘由在于：我撰写的孤儿药认定文件数量全球无人能及，且在担任FDA孤儿药产品开发办公室（Office of Orphan Products Development, OOPD）主任期间，我曾亲自裁定申请结果。因此您大可称我为“守门人”——决定谁能入围，谁将出局。首次申请者中，仅约30%能获得我的准入许可。经过二三轮申请后，通过率可能提升至65%左右。

不过守门人的日子已经结束，如今我协助其他公司撰写申请材料。实际上，我们会根据数据是否符合标准为他们进行申请材料排序。因此我们的成功率极高——正如各位所料，毕竟我们深谙其中门道。欢迎来到孤儿药认定专题讲座。再次自我介绍：我是蒂莫西·科特。我是一名医生、病理学家和流行病学家。在美国联邦政府任职23年期间，我先后服务于疾病控制中心、国家卫生研究院，而本次演讲最相关的经历是2007至2011年在FDA担任OOPD主任。我们创建该办公室（OOPD）——您会听到我在FDA使用这个缩写，有时它被称为“孤儿院”，所有孤儿药都在这里等待成长、找到归宿，最终进入市场。

在该职位上，我共裁定约1400份孤儿药认定申请。但如同所有优秀的联邦雇员——相信中国亦是如此——终有退休之时。2012至2017年间，我转型为顾问，开启了首次咨询生涯。此后我撰写了约800份孤儿药认定申请，咨询业务呈现爆发式增长。2017年公司被全球最大的合同研究组织IQVIA收购，随后进入为期四年的竞业禁止期，至2021年结束。我迁居至现今的马萨诸塞州剑桥市。各位或许曾造访过Kendall Square，那里是生物技术活动的核心枢纽。在Kendall Square，我成为Only Orphans Cote的创始人兼CEO。我们为所有希望通过获得孤儿药认定进入该领域的公司提供临床试验开发及孤儿药认定服务，涵盖美国和欧洲市场。目前我们拥有多家中国企业客户，并期待未来能拓展更多合作。

孤儿药认定的起源与发展

今天我们将探讨孤儿药认定机制。何为孤儿药认定？该概念源于1983年颁布的《孤儿药法案》。该法案确立了“特定产品专用于治疗罕见病”的认定机制。企业在提交上市申请前获得认定，即可享受多重政策优惠。我们通过及时给予各类支持来推动孤儿药研发，因为当时存在根本性问题：

1983年之前，针对罕见病患者的药物仅有12种。若有人想研发罕见病药物，根本找不到市场——这从定义上就是问题所在。《孤儿药法案》由此开创先河，建立起享有特殊认定的新型产品体系，这些产品有权获得联邦政府的额外支持与关照，以及研发罕见病药物的特殊激励措施。否则，根本无人愿意涉足这一领域。

企业争相获取孤儿药认定，因获批后产品价值将大幅提升。相关权益极为丰厚，我们稍后将具体阐述。企业不仅能享受1983年颁布的法律赋予的权益，更将融入罕见病药物研发社群。这项立法成效卓著。

如今，FDA批准的新药中，65%属于孤儿药。从1983年无人问津的境地到略带污名化——毕竟人们仍追求像重磅炸弹一样的新药。但如今孤儿药研发路径已跃升为美国制药市场最受青睐的途径。欢迎来到这个领域，欢迎来到我的世界。

中国企业在孤儿药领域的发展态势

中国企业正在迎头赶上。仅观察最近六年（2018年至2023年），获得孤儿药认定的中国企业数量呈现指数级增长。在追赶美国数十年发展成果的进程中，他们正多方面迎头赶上——美国从最初极少认定案例，已发展到每年认定数百例。

但目前可以看出，在2003年，我们获得了57项孤儿药认定。请注意，这些仅是获得认定的项目，并非所有申请者。还有大量申请尚未获批。预计到2024年，增幅将保持类似水平。申请孤儿药资格的唯一动机就是进入美国市场。因此越来越多的中国企业正试图进入利润丰厚的美国孤儿药市场。其核心原因在于——该市场刻意设计了极高的药品定价机制，以此激励针对罕见病患者的新药研发。企业需将成熟的科研成果应用于亟需新疗法的患者群体。

争取孤儿药认定的权益与激励

那么为何要争取认定？法律赋予了正式权益——法律明确规定您将获得这些权益，同时市场中还存在非正式的利益。法律条文明确规定您将获得市场独占权——若独占期自获批上市许可时起算，FDA承诺并在后续七年内兑现承诺：不会批准任何其他针对该罕见病（即该孤儿药所针对的疾病）的同类药物上市。

这种市场保护机制听起来可能与专利相似，但远优于专利制度——专利需要高昂的专利律师费用来维权，胜败难料；而孤儿药专属权由FDA直接执行，在七年期满前绝不批准其他同类产品上市，之后仿制药方可进入市场。因此孤儿药领域可存在仿制药。然而在垄断期内，这种排他性在美国这类市场经济体中必然导致设计性高价——这正是孤儿药法案的核心激励机制。其次，制药商可在美国享受税收抵免。

这些税收抵免对缺乏收入来源的小型企业意义有限，但对最终收购这些小型企业的投资者却价值巨大。因此税收抵免实际上会影响后期投资条款的制定。此外，企业可免除处方药用户费（User Fee），该费用在2023年为320万美元。

当您完成安全性和有效性数据收集，向FDA提交申请并询问“能否进入美国市场”时，FDA会要求您提供300万，我认为近期用户费用将提高至350万美元。但若申请孤儿药认定则可免除。同时还可以豁免《儿科研究公平法》（Pediatric Research Equity Act, PREA），无需应对儿童产品测试的复杂流程。

最后，若获得儿科罕见疾病资格认定（Rare Pediatric Disease Designation, RPDD），您还可申请优先审评券。演讲末尾我们会简要讨论这点。以上内容均有法律依据。而法律未涵盖的关键在于——所有人都想获得孤儿药认定。这已成为当今医药市场的核心要素。获得孤儿药认定（这也是我们为客户提供的服务）能使资产价值在获批当日立即提升。儿科罕见病优先审评券则是重要激励措施。虽然与孤儿药认定存在关联，但本质截然不同——它源于专门针对儿童罕见病新药开发的独立法律。具体而言，这项激励是一张价值1亿美元的纸质凭证。其价值之高，在于这么一小片纸能让您获得FDA的快速审批通道，即便其他方面未达标准亦可通行。

该审评券源自患有儿科罕见病的人士。该体系运行约12年，已催生大量儿科罕见病新药上市，其优先审评凭证的交易金额介于1亿至3亿美元之间。实际上，这项特定法律将在本次视频录制后约3个月内失效。我认为其很可能获得延期，但目前尚无定论。该政策已实施15年，此前曾两次延期，我认为此次也会延续。

孤儿药认定的申请时机建议

若您正考虑开发儿科罕见病药物，下一页PPT将探讨何时应建立组织架构。答案是：在具备成功条件时立即行动。您不希望提交注定失败的申请。但我们乐于与各方探讨申请可行性问题，咨询始终免费。我们乐于与潜在客户探讨药物研发项目的进展阶段。若您尚未达到孤儿药认定申请的准备程度，我们会如实告知。越早申请通常越有利。这将立即提升资产价值，吸引投资方关注，并有助于FDA审评部门会议。当您与审评部门讨论即将开展的临床试验方案时——包括试验设计、患者招募规模等——他们将更清晰地理解目标人群限制，以及针对罕见病可行的方案与不可行的方案。

孤儿药认定的核心标准

如何获得认定？认定标准是什么？如何判断是否符合条件？主要有两项标准：医学依据标准和流行病学标准。先说医学依据标准——这与字面理解不同。医学依据标准并非指提供作用机制论证即可，这远远不够。您需要在体内系统中证明您的产品对治疗人类罕见疾病具有潜力。

那么我指的体内系统是什么？首先，存在阳性临床试验数据。若您恰好已具备此类数据——虽然多数客户尚未达到如此后期的阶段——那么仅凭阳性临床试验数据就已完全足够。无论是病例系列研究，还是单臂试验中未设对照组的病例系列研究，只要您测试过大量受试者，都完全符合要求。即便只有两三份罕见病个案报告，我们也能获得孤儿药资格认定。我们认为这种治疗方案前景可期：患者经治疗后症状改善。仅凭这些简单病例报告，就足以满足孤儿药认定要求。

最后一点至关重要却常被忽视：针对人类罕见病的动物模型同样完全可行。例如：进行吗啡类药物认定时，使用mdx小鼠验证肌营养不良症疗效；使用SOD1小鼠验证肌萎缩侧索硬化症疗效；使用博来霉素（Bleomycin, BLM）诱导的小鼠验证特发性肺纤维化疗效。只要你拥有上述三种疾病任一类型的动物实验数据，且能证明接受治疗的动物状态优于对照组，这些数据就完全足够。

这就是符合要求的标准，只要满足这些条件就能获得孤儿药认定。那么哪些情况不符合要求？正如我之前提到的，仅说明作用机制还远远不够——即使你拥有卓越的药物，能阻断特定信号通路，这仍不足以满足认定标准。若提供同类药物数据，声称其刺激相同靶点——同样无效。必须针对申请认定药物本身提供数据。或者，提供其他疾病数据，声称“该疾病与本病类似，故认为可行”——这种思路同样行不通。以上就是无法满足孤儿药认定医学依据标准的数据类型。

第二项标准，通常人们首先想到的是美国境内的患病率标准。你需要证明在提交申请当日，美国境内确诊患者少于20万人。因此未确诊病例不计入统计，美国境外的病例也不计入罕见病或罕见病症统计。

疟疾虽是人类普遍疾病（尤其儿童死亡率高），但在美国属于罕见病。同样，肝细胞癌在中国常见，在美国却属罕见，因此其治疗药物可获孤儿药资格。再次强调，关键不在于未确诊病例，而在于当前确诊病例。那么数据从何而来？何处可寻？常有人致电询问：所有数据的清单在哪里？其实并不存在这样的清单。你必须构建量化依据。具体方法是查阅医学文献，了解各类疾病的流行病学研究成果。同时参考美国政府已建立的数据库。若涉及癌症产品，必须使用美国国家癌症研究所的数据，包括监测、流行病学及最终结果。若涉及传染病，很可能需要从美国疾病控制与预防中心获取数据。同时务必查阅OOPD数据库，该数据库收录了自1983年以来授予的近7000项孤儿药认定清单。

建议查阅该数据库中已获批的项目。网站设有搜索引擎，操作简便。因此在考虑提交孤儿药认定申请时，请务必查阅该数据库。

疾病亚群认定的相关问题与案例

很多人向我咨询：我有一小群患者，仅有两三万人，我将它定义为一种疾病的亚群并认为群体很小，那么能否申请孤儿药认定？这确实是个难题。首要问题在于：何为一种疾病？这里所指的疾病必须是OOPD认可的范畴。自1983年以来约四十年的实践中，OOPD已形成特定操作规范，且对疾病定义拥有最终裁量权。

现在，若你将某疾病划分出亚群（该疾病已被OOPD界定），则需证明你的产品仅适用于该亚群。我将展示一张图来阐明这个概念。但在此情境下，药物毒性反而可能成为优势——因为你可以限定仅给最严重的特定患者群体使用，在这些病例中，毒性风险是可接受的。而在其他患者身上则不可接受。这正是罕见病亚型可行的典型范例。

现在看一个不成立的例子：三阴性乳腺癌在美国约有4万例患者，但全美乳腺癌患者总数达100万。它属于乳腺癌的亚型，而OOPD认定的疾病是乳腺癌本身。若你提出“FDA，我有三重阴性乳腺癌的数据，这是个小亚群”，他们会反问：你说它是乳腺癌的亚群，但能否构成有效的罕见病亚群？要成为有效亚群，你必须证明该药物仅作用于此特定亚群。

在OOPD，你需要了解的第一点是：OOPD如何定义该疾病——我担任主任时如何定义，我的继任者如何定义，我的前任们如何定义。更近期的定义比陈旧的定义更具重要性。按时间倒序排列这些名称，就能清晰看到疾病定义的演变历程——即OOPD认可的罕见病范畴。

问题在于：若将整个圆圈视为OOPD定义的疾病范围（假设圆内数据普遍存在），但你只针对其中少于20万人的特定亚群申请，就必须证明你的产品不能用于圆圈里的其他群体——必须证明不存在任何令人信服的理由去使用它。以三阴性乳腺癌为例，申办方需证明产品不可用于非三阴性乳腺癌患者。希望本视频能清晰阐释这种亚群困境。

总结如下：中国企业获得FDA孤儿药认定正呈上升趋势，这已成为显著现象。我个人非常期待更多中国企业进入美国市场，我们正为此积极努力。其次，获得孤儿药认定有两大标准：必须满足医学标准——仅需少量患者的临床试验数据，甚至动物模型数据也完全足够；其次，需特别注意患病率标准中的亚群划分。这些标准设计颇为复杂，企业在推进亚群论证时必须精准把握要点。

第三，这些规则相当复杂。它们条文繁琐，细节繁多。而鲜为人知的是，并非所有规则都白纸黑字写明——FDA监管部门的官员们始终秉持公正一致的原则，力求避免武断专横。话虽如此，法规本身并不能涵盖所有情况，因此他们不得不边做边摸索。坦白说，这正是监管者的本职工作。因此这些规则既细致又复杂。最后，我们随时准备提供协助——我的办公室全天候待命，随时可与各位沟通。我们办公室配备中文服务能力，今天能与各位探讨孤儿药认定事宜深感荣幸。我是蒂莫西·科特。再次感谢大家。再见。