2025年12月29日，Ultragenyx Pharmaceutical（NASDAQ: RARE）与Mereo BioPharma（NASDAQ: MREO）联合宣布，其合作开发的成骨不全症（OI）潜在疗法Setrusumab（UX143），在两项关键III期临床试验Orbit和Cosmic的中期分析中，均未达到降低年化临床骨折率的主要终点，仅成功达到改善骨密度（BMD）的次要终点，且未观察到新的安全性问题。

受此消息影响，两家合作药企股价遭遇重创：Ultragenyx股价单日暴跌42%，市值蒸发约15亿美元；Mereo BioPharma股价更是狂泻90%，面临毁灭性打击。

 Setrusumab是一种全人源单克隆抗体，曾被视为治疗成骨不全症的潜在突破性疗法。其作用机制是通过Wnt/β-catenin通路抑制骨形成负调节因子硬化蛋白（sclerostin），从而促进患者新骨形成、提升骨矿物质密度与骨强度。此前，该药已获得美国FDA授予的突破性疗法资格认定（BTD）、儿科罕见疾病资格认定（RPDD）和快速通道资格认定（FTD），II期临床数据曾显示骨折率降低高达67%，小鼠模型也证实了其使骨强度正常化的潜力。

此次公布的两项III期研究覆盖了不同年龄段的成骨不全症患者：Orbit研究纳入159名5-25岁患者，结果显示Setrusumab带来了统计学上显著且大幅度的骨密度提升（P<0.001），与II期数据一致，但骨密度的增加并未转化为年化骨折率的显著下降（P>0.05）；Cosmic研究针对69名2-7岁幼儿患者，尽管相对于双膦酸盐对照组观察到了骨折减少的趋势，但依然未能跨过统计学显著性门槛。

成骨不全症，俗称“脆骨病”，是一组由胶原蛋白基因突变（85%-90%病例源于COL1A1或COL1A2基因变异）引起的遗传性罕见病。患者骨骼因胶原蛋白减少或异常而异常脆弱，极易发生骨折，同时伴随新骨生成不足、骨吸收过多等问题，导致骨密度降低、骨骼脆弱无力。目前全球范围内尚无获批的针对性治疗方法，临床治疗多以双膦酸盐类药物、钙剂补充、骨折修复手术及康复训练等对症支持手段为主。

值得注意的是，骨质疏松治疗中，骨密度常被视为预测骨折风险的可靠替代终点，但在成骨不全症中，骨骼脆弱性更多源于骨基质的质量缺陷。Setrusumab虽能有效增加骨量，但新生成的骨组织在对抗机械应力、防止断裂方面的能力，可能并不优于安慰剂或标准疗法双膦酸盐。这提示未来的临床试验设计，或许需要纳入骨微结构分析（如HR-pQCT）等探索性终点，以更全面评估骨强度。

尽管中期结果未达主要终点，两家公司仍保持乐观。他们认为，结合更长的随访时间和更低的统计学显著性阈值，第四季度的最终分析结果极有可能转为积极。此外，Cosmic研究中针对年龄更小患者群体的数据未纳入此次中期分析，其安全性与其他研究结果保持一致。目前两项研究仍在继续给药，最终分析将在患者接受治疗至少18个月后进行，其中Orbit研究的最终分析阈值为p<0.04，Cosmic研究为p<0.05。

股价波动的背后，是罕见病药物研发的高风险。期待两项研究的最终分析，能为成骨不全症治疗带来新可能。