目前罕见病治疗药物仍极度稀缺。尽管今年美国已有 27 种罕见病药物进入监管审批日程，但患者可及的治疗方案依然严重不足。
数据显示，在已知的约 7000 种罕见病中，仅有不到 5% 拥有获批疗法。这是全球范围内重大且未被满足的医疗需求。
很大程度上，这源于药物研发机构面临的监管与生产壁垒。牛津大学神经科学教授马修・伍德（Matthew Wood）指出，由于罕见病患者群体规模小，传统临床试验设计“极不适合”罕见病领域，这让药物获批之路变得异常艰难。
罕见病治疗：患者群体规模小，药物研发挑战重重
英国生物工业协会表示：“任何药物的研发都是漫长且昂贵的过程，而罕见病药物研发尤为艰难。患者群体更小，导致研究难度更高，投资回报机会也更小。”
尽管美国 FDA 早在 1983 年就通过了 《孤儿药法案》，鼓励企业研发罕见病药物，并推出临床试验税收抵免、申请费用减免、7 年市场独占期等激励政策。
这一立法源于患者维权人士的游说，推动国会针对亨廷顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化（ALS）、Tourette 综合征、肌营养不良等多种罕见病 “无药可医” 的困境采取行动。
随后，美国国家罕见病组织（NORD） 成立，联合患者倡导组织，提升罕见病社会关注度。
该法案显著推动了各类疗法研发，迄今 FDA 已批准超过 650 种孤儿药，远高于 1983 年之前的 38 种[译者注：参见1983—2022 年中美两国孤儿药获批趋势、滞后性及特征分析]。
美国国立医学图书馆的一篇报告也显示，自 20 世纪 80 年代以来，二线适应症获批比例从 19% 翻倍至 47%。
即便如此，仍有 95% 的罕见病没有 FDA 获批疗法，数百万患者面临无药可选的困境。
伍德教授表示，罕见病研发领域存在明显的“转化缺口”（translational gap）。
“我们拥有世界一流的科学研究，但缺乏将科研成果转化为药物的配套体系。牛津 哈林顿罕见病中心（Oxford-Harrington Rare Disease Centre） 的成立正是为了缩小这一缺口。” 伍德说道。
通过资金与合作降低罕见病治疗项目风险
尽管《孤儿药法案》提供了诸多激励措施，但许多人认为，这些措施仍不足以满足患者迫切且未被满足的需求，同时还推高了治疗成本。
伍德指出：高成本必然伴随着高风险。
“对于医药行业而言，如果没有风险缓释支持，早期项目的风险过高。生物制药企业也需要商业激励和具备商业可行性的方案，才会投资患者数量稀少的罕见病项目。” 他补充道，降低这些项目风险的途径，是慈善资金与公私合作伙伴关系。
这正是牛津 哈林顿罕见病中心（https://www.oxfordharrington.org/）正在努力的方向。该中心由牛津大学与哈林顿发现研究所合作建立，通过与监管机构、科学家和患者组织协作，让反义寡核苷酸与基因编辑技术的研发更具规模化、更高效，为患有罕见神经肌肉病与遗传病的人群带来希望。
“我们的使命是开发新疗法。未来十年，我们为此设定了极具雄心的目标。一家学术机构专注于药物发现与开发，这是非常少见的。” 伍德在《超越生物技术》播客中说道。
“我认为行业内的普遍看法是，许多这类罕见病没有清晰的商业模式，风险太高。如果我们能以稳健、科学严谨的方式完成早期风险缓释，就能形成可与药企合作开发的资产。”
“全球总计约有 5 亿罕见病患者。” 伍德说，“谈及技术平台以及我们如何加速平台发展，这正是我们能对数十万患者产生巨大影响的地方，因为需求极为庞大。其中许多重症患者 —— 往往是儿童 ——迫切需要加快治疗，因为他们正在承受痛苦，甚至面临死亡。”
谈到科学挑战，伍德在播客中表示，尽管我们尚未弄清每一种罕见病的机制，但已经取得了长足进步。
“过去几年遗传学与基因组学的进步，让我们能够鉴定出绝大多数罕见病的致病基因，且多数罕见病由单基因缺陷引起。这是过去 20 年的巨大突破。20 年前人们还在问‘基因组计划到底有什么用’，如今我们已经收获了成果。”
监管如何优化？应对罕见病药物研发困境
然而，监管挑战依然存在。欧盟、英国乃至美国的药物审批框架形成于 60 年前，主要针对面向广大患者群体的小分子药物设计，如今这套体系对于正在研发的新型疗法而言可能已经过时。
“我们现在做的恰恰相反：高度精准的基因药物，面向极小患者群体。现在确实需要监管改革，而监管机构 —— 尤其是英国药品和医疗产品监管局（MHRA）—— 也确实有创新和改革的意愿。” 伍德说。
尽管如此，在美国，针对个体化基因药物的监管风向正在转变。FDA 于去年年底公布、并在近期正式发布了一份个体化基因药物新指南草案，重点关注用于罕见病的基因组编辑与RNA 类药物（如反义寡核苷酸）[译者注：参见美国 FDA 提出新框架，加速罕见病基因治疗的审批]。
尽管披露内容有限，这份新提出的“合理机制路径”给出了一系列建议，旨在帮助个体化疗法研发者获得充分的临床安全性与有效性数据，以证明疗法安全有效并符合质量标准。
这一进展的背景，是一名婴儿通过个体化 CRISPR 疗法获救并创造历史。这是全球首例此类个体化治疗[译者注：参见一位华裔科学家的大胆构想：让危及生命的罕见病的按需治疗成为常态（专家访谈；2025年6月24日）]。
去年 5 月，FDA 批准了 KJ 的 CRISPR 治疗方案，此举为更广泛的罕见病新治疗路径打开了大门。
儿童罕见癌症在经济下行中面临资金短缺困境
尽管有上述指南支持，研发方面的担忧依然存在。而在罕见病领域中，儿童罕见癌症在研发资源分配上处于最弱势的地位。
总部位于纽约的 OS Therapies 首席执行官保罗・罗姆内斯（Paul Romness）解释道，最大的挑战在于试验设计：因为给儿童患者使用安慰剂通常不符合伦理，且儿童抗癌药物极度稀缺，往往没有可用于对照的标准治疗方案。
“因此，家长们不愿意让孩子参加可能接受安慰剂的临床试验，更倾向于通过‘尝试权’（right to try）‘同情用药’（compassionate use）或其他途径，让孩子使用试验性疗法，或是已获批用于其他癌症的药物来治疗其所患的儿童罕见癌症。” 罗姆内斯说，“结果就是，在儿童癌症研究中，在缺乏合适对照臂的情况下，很难确证治疗效果。”
他指出，一种解决思路是利用患者真实世界数据—— 过去十年间，未参与临床试验患者的数据不断积累 —— 来了解常规结局水平。
“另一种思路是使用生物标志物：通过观察已知与预后好坏相关的分子通路的上调 / 下调情况，判断治疗是否带来潜在获益，并在接受治疗的患者中看到正向特征。
综上，真实世界证据与生物标志物，通常是研发者在无法设置安慰剂或标准治疗对照（因为很多这类癌症根本没有标准治疗）时，用来克服试验设计难题的主要方法。” 罗姆内斯说。
然而，研发困境因资金障碍而雪上加霜。
利夫医院（Liv Hospital）的一份报告显示，尽管儿童罕见癌症发病率上升了 27%，但美国国家癌症研究所（NCI）的预算中，仅有不到 4% 用于儿童癌症诊疗，反映出儿科癌症资源存在巨大缺口。
2023 年，生物制药行业的风险投资较 2021 年历史高位下降 45%。投资下滑后，早期投资者对那些不仅回报周期长、还受到严格监管审查的创新领域持谨慎态度。
正因如此，罗姆内斯表示，当生物技术投资收缩时，儿童罕见癌症往往首当其冲成为牺牲品。
优先保障儿科诊疗：需要采取哪些措施？
遗憾的是，儿童罕见癌症临床试验的成本，往往与成人常见癌症的试验成本相近，原因是儿童罕见癌种的受试者招募通常非常缓慢。
“因此，在融资环境困难时，患者人数较少的领域投资通常会减少，因为投资回报率更低。” 他说。
此外，他指出，从历史来看，抗癌药物通常先在成人中获批，再在儿童中开展试验，尽管儿童与成人癌症在生物学上存在显著差异。
“成人药物的适用广度通常远高于儿童药物，这也限制了后者的最终市场规模。” 罗姆内斯说。
而且，儿童抗癌药物的获批率远低于成人抗癌药物。
“因此，经济激励天然倾向于将已获批的成人抗癌药物用于儿童，而优先开发儿童专用药物则非常困难。
如果一种药物已在成人中获批，通常会有现金流支持其拓展至儿科人群；但如果优先开发儿童癌症药物，则没有现金流支撑试验。因此必须依靠外部资金。” 罗姆内斯说。
FDA 设立的优先审评券等激励政策，专门用于支持儿童罕见病研发。
它将 FDA 审评等待时间从 10 个月缩短至 6 个月，让研发者更快将疗法推向市场；若不使用，审评券可通过出售获得 7500 万至 3.5 亿美元资金，用于进一步研究[译者注：参见罕见儿科疾病优先审评券（PRV）项目获得重新授权]。
罗姆内斯指出，这一机制旨在“创造公平的经济竞争环境”，且迄今为止 “做得相当不错”。
作为 FDA 合理机制框架的支持者，罗姆内斯认为，在无标准治疗的情况下，这类指南能帮助儿童癌症领域更好地记录患者结局，为研发者设计新疗法提供对照依据。
同时，在有标准治疗的情况下，他补充道，允许更创新的试验设计有助于找出最优联合用药方案。
“在某些情况下，应当允许家长和患者自主决定：是否愿意承担试验性疗法的风险，以替代疗效极差的标准治疗 —— 儿童肿瘤领域的标准治疗往往就是如此。
这涉及重大伦理问题，但如果标准治疗带来的总生存期获益极短（甚至毫无获益）且伴随严重副作用，同时还会干扰潜在的新型再生治疗，那么患者应当有权在受控临床试验中选择放弃标准治疗，以验证新治疗路径是否更合理。” 罗姆内斯说。
尽管与面向广大人群的慢性病药物相比，罕见病药物研发成本更高、周期更长，但行业格局正缓慢发生转变。
罗姆内斯说：“这些都是巨大的挑战。行业、患者组织与 FDA 必须携手提出切实解决方案，以便我们能用最科学有效的方式，测试下一代具有突破性潜力的疗法。”
