近期，罗氏（Roche）披露其多发性硬化症（MS）药物fenebrutinib的3期临床试验次要终点数据，最近也公开了受关注的致死率失衡的详细信息。

作为一款BTK抑制剂，fenebrutinib在两项复发性多发性硬化症（RMS）试验中成功击败了赛诺菲（Sanofi）的Aubagio，将年化复发率（ARR）分别降低了51.1%和58.5%。然而，这两项试验中fenebrutinib组共有8名患者死亡，而Aubagio对照组仅有1名患者死亡，这为原本积极的疗效数据蒙上了一层阴影。

在美国神经病学学会（AAN）年会上，罗氏进一步解释称，这些患者的死亡时间和原因各不相同，包括肺炎和格特隐球菌神经感染等感染性疾病、1型糖尿病并发症、出血、自杀、意外事故受伤以及部分未知原因。

这种安全性争议对罗氏而言并非首次出现，因为在先前针对原发性进展型多发性硬化症（PPMS）的3期试验中，fenebrutinib组也曾出现7人死亡，而对照组Ocrevus仅有1人死亡的情况，尽管研究人员当时裁定这些死亡均与研究药物无关。除了致死率失衡，与其它BTK抑制剂一样，fenebrutinib的肝脏毒性同样是监管审查的焦点核心。

在先前的RMS试验读数中，罗氏报告了fenebrutinib和Aubagio组各出现了一例符合“海氏法则”（Hy’s Law，一种评估严重肝损伤风险的标准框架）的病例，尽管这些病例均无症状且在停药后得到完全缓解，而且在整个临床开发项目中没有发现其他类似病例。

然而，美国FDA的指南明确指出，在临床试验数据库中发现哪怕一例海氏法则病例都是令人担忧的，一旦出现两例则高度预示着该疗法在更广泛人群中可能引发严重的药物性肝损伤。尽管面临着建立良好风险/回报评估的极高监管门槛，罗氏仍计划向监管机构提交其RMS和PPMS的试验数据，因为该药物在次要终点上表现出色，不仅使活跃炎症标志物减少了70.7%和77.6%，还将慢性疾病负担降低了76%和82.5%，在剔除步行速度的残疾评估后也展示出了降低恶化风险的优势。

罗氏对该药物前景保持乐观，市场普遍预计其2030年的收入将达到14亿美元。

BTK抑制剂领域的高风险竞争已经导致了重大的管线调整，其中赛诺菲的经历尤为典型。由于存在严重的药物性肝损伤风险，FDA曾于去年底拒绝了赛诺菲另一款BTK抑制剂tolebrutinib的上市申请。

在经历了部分3期临床试验失败的打击后，赛诺菲在2025年初正式将其复发性多发性硬化症项目从临床管线中剔除（尽管计划在其他适应症上申请批准），这实际上意味着他们对其斥资37亿美元收购Principia Biopharma所获得的核心资产进行了重大战略收缩。

赛诺菲的让步以及罗氏目前面临的安全性审查，为诺华（Novartis）创造了极大的市场机遇。诺华正在研发的竞争性BTK抑制剂Rhapsido此前已在未引发肝脏安全问题的情况下获批用于治疗慢性自发性荨麻疹，目前该公司正稳步推进其RMS适应症对比Aubagio的3期临床数据出炉，极有希望凭借差异化的安全性特征在这个市场中发起有力挑战。