2026年4月21日，在美国芝加哥举行的美国神经学会（AAN）年会上，罗氏旗下基因泰克公布了其布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂fenebrutinib（芬布替尼）两项关键III期临床试验的完整数据，引发业界高度关注。
01
药效显著
FENhance 1研究结果显示，在至少96周的治疗期内，与活性对照药特立氟胺（teriflunomide，赛诺菲Aubagio）相比，fenebrutinib将复发型多发性硬化症（RMS）患者的年复发率（ARR）显著降低51.1%（p<0.001）。结合此前已公布的FENhance 2研究中58.5%的ARR降幅（p<0.0001），两项研究一致表明，接受fenebrutinib治疗的患者相当于每约17年才发生一次复发，复发频率较特立氟胺减少超过一半。
更令业界振奋的是FENtrepid研究的结果——这是十多年来首个在原发进展型多发性硬化症（PPMS）中取得成功的III期试验。
Fenebrutinib在延缓残疾进展方面不劣于目前PPMS领域唯一获批药物Ocrevus（ocrelizumab，奥瑞利珠单抗），且早在第24周即显示出数值上的优势，并持续整个观察期。在复合终点评估中，fenebrutinib将上肢功能恶化风险降低了26%（HR 0.74）。
罗氏首席医学官Levi Garraway博士表示："这些数据令人信服地表明，fenebrutinib有望成为RMS和PPMS的首个高效口服治疗选择。"
Fenebrutinib的独特之处在于其非共价、可逆的结合机制，对BTK的选择性较其他激酶高出130倍。作为小分子药物，它能够穿透血脑屏障，通过抑制外周B细胞控制急性炎症（减少复发），同时直接作用于中枢神经小胶质细胞（减缓长期残疾进展），实现"一药双靶"。
罗氏计划将三项III期研究的全部数据于2026年中提交FDA和EMA等全球监管机构，若获批，fenebrutinib将成为首个且唯一一个同时覆盖RMS和PPMS的口服BTK抑制剂。
02
肝毒性阴云
尽管疗效数据亮眼，fenebrutinib的安全性数据却引发了市场的审慎关注。
在FENhance 1和2两项RMS研究中，fenebrutinib组的肝转氨酶升高比例与特立氟胺组相当（FENhance 1：7.3% vs 5.7%；FENhance 2：5.6% vs 5.6%）。
更重要的是，FENhance 1研究中fenebrutinib组出现了1例Hy's Law病例（特立氟胺组也出现1例）。Hy's Law是评估严重药物性肝损伤（DILI）风险的关键指标，美国FDA曾明确指出："在临床数据库中发现一例Hy's Law病例即令人担忧。"
值得强调的是，罗氏表示在整个fenebrutinib针对多发性硬化及其他自身免疫性疾病的临床开发项目中，未再出现其他Hy's Law病例，且该病例发生在实施双周肝监测之前，已无症状缓解。
然而，更令投资者和监管机构关注的是死亡数据的失衡：在两项RMS研究中，特立氟胺组报告了1例死亡病例，而fenebrutinib组共报告了8例死亡病例，死因各异且发生在治疗的不同时间点。
罗氏表示正在进行深入分析以更好地理解这些发现，并强调这些死亡事件被评估为与研究药物无关。
Guggenheim Securities分析师指出，鉴于赛诺菲同类药物tolebrutinib因严重肝损伤风险遭FDA拒绝的前车之鉴，罗氏在建立fenebrutinib有利的风险/收益比方面将"面临很高的门槛"。
2023年，fenebrutinib曾因2例肝酶升高病例被FDA部分临床搁置。此后罗氏实施了严格的肝监测方案，未再出现新的严重肝损伤信号。
03
BTK抑制剂MS之争，谁已出局、谁仍在局？
多发性硬化症是全球约290万患者面临的慢性中枢神经系统自身免疫疾病。BTK抑制剂因其同时靶向B细胞和小胶质细胞的双重机制，被视为继抗CD20单抗之后MS治疗领域最具潜力的下一代疗法。然而，这条赛道上的竞争格局在过去两年经历了剧烈洗牌。
在MS领域，fenebrutinib目前处于领跑位置，有望成为全球首个获批的MS用BTK抑制剂。但其面临的监管审查将格外严格——FDA对tolebrutinib的拒绝已经为整个类别设定了安全性的高标准。
在其他自免适应症方面，BTK抑制剂的开发也呈现百花齐放之势：慢性自发性荨麻疹（诺华remibrutinib已获批）、免疫性血小板减少症（赛诺菲rilzabrutinib已获批）、系统性红斑狼疮（诺诚健华奥布替尼进入III期）、重症肌无力（诺华remibrutinib III期）、化脓性汗腺炎（诺华remibrutinib III期）等，均展现了BTK靶点在自身免疫疾病中的广阔应用前景。
1. 赛诺菲Tolebrutinib——曾因"突破性疗法"闪耀，终因肝毒性陨落
赛诺菲的tolebrutinib曾是BTK抑制剂MS赛道的领跑者，于2022年获得FDA突破性疗法认定。2024年10月，赛诺菲向FDA递交了tolebrutinib用于非复发型继发进展型多发性硬化症（nrSPMS）的上市申请。
然而，2025年12月，FDA发出完整回应函（CRL），拒绝批准tolebrutinib。CRL揭示了令人警醒的安全信号：在约2700名受试者中，出现6例符合Hy's Law标准的严重肝损伤病例，包括1例患者因肝移植后死亡。FDA在CRL中措辞严厉，称tolebrutinib的"严重药物性肝损伤风险在BTK抑制剂类别中属于最高之列"，且"对于MS治疗药物而言，这种肝毒性风险水平异常之高"。
此外，tolebrutinib的HERCULES试验虽然在nrSPMS中达到主要终点（将6个月确认残疾进展时间推迟31%），但其在复发型MS的三项III期试验中有两项未达主要终点，PPMS的PERSEUS试验也以失败告终。赛诺菲随后终止了tolebrutinib在PPMS领域的开发。
2. 默克Evobrutinib——首个折戟III期的BTK抑制剂
默克（Merck KGaA）/EMD Serono的evobrutinib是首个在MS III期试验中失败的BTK抑制剂。2023年12月，evobrutinib治疗复发型MS的两项关键III期试验未能达到主要终点，默克随即终止了该项目的进一步开发。尽管此前II期数据曾显示evobrutinib可将ARR降至0.11，但III期的挫败给整个BTK-MS领域蒙上了阴影。
3. 诺华Remibrutinib——安全性优势或成竞争利器
诺华的remibrutinib（商品名：Rhapsido）已于2025年获得FDA批准用于慢性自发性荨麻疹（CSU），成为首个获批自免适应症的BTK抑制剂，且未引发肝安全性担忧。
在MS领域，remibrutinib的两项III期REMODEL研究预计于2026年4月完成主要终点数据读出，将对比特立氟胺在RMS中的疗效。业内分析师认为，如果remibrutinib能在保持疗效的同时维持相对干净的肝安全 profile，将在与fenebrutinib的竞争中占据有利位置。
此外，remibrutinib还在开发重症肌无力（MG）、化脓性汗腺炎（HS）、花生过敏等自免适应症，展现出多适应症布局的野心。
4. 诺诚健华奥布替尼——中国创新药撬动全球MS市场
中国生物医药公司诺诚健华的奥布替尼（orelabrutinib）也在MS领域积极布局。2025年10月，诺诚健华与美国生物技术公司Zenas BioPharma达成总额超20亿美元的授权合作，加速推进奥布替尼在PPMS和SPMS的全球III期临床开发。这是中国自免小分子药物领域最大金额的对外授权交易。
目前，奥布替尼治疗PPMS的全球III期PriMroSe试验正在进行中，治疗非活动性继发进展型MS（naSPMS）的III期Monarch试验也已于2026年第一季度启动。诺诚健华强调，奥布替尼在外周循环和中枢神经系统均展现出高且稳定的药物暴露水平，具备差异化竞争优势。仅在美国的SPMS和PPMS市场，目前规模已超过120亿美元。
在自身免疫性疾病的其他领域，奥布替尼的ITP（免疫性血小板减少症）III期试验已完成入组，预计2026年第二季度提交NDA；系统性红斑狼疮（SLE）IIb期研究已于2025年底披露积极结果（75mg剂量组SRI-4应答率57.1%），III期临床已启动。
5. 赛诺菲Rilzabrutinib——ITP领域率先撞线
赛诺菲通过收购Principia Biopharma获得的另一款BTK抑制剂rilzabrutinib在2025年取得重要突破：获得FDA批准用于治疗免疫性血小板减少症（ITP），成为首个获批该适应症的BTK抑制剂。该药还在中国提交了上市申请，预计2026年3-4月获得审批结果。此外，rilzabrutinib还在开发IgG4相关性疾病、温抗体型自身免疫性溶血性贫血（wAIHA）等适应症。
结束语
Fenebrutinib的三项III期成功无疑是多发性硬化症治疗领域的里程碑事件——它不仅意味着BTK抑制剂这一全新机制终于在MS领域获得确证，更为PPMS患者带来了十多年来首个新的治疗希望。然而，8例死亡病例与Hy's Law病却很难让监管机构和市场有足够的信心。罗氏的fenebrutinib能否在监管审查中成功过关，将取决于其对安全性数据的透明披露和风险管控方案的完善程度。
