小脑性共济失调（cerebellar ataxia）是一类具有高度异质性的神经系统疾病，其特征为小脑功能障碍引发的协调、平衡及眼球运动受损。
戈登・摩根・霍尔姆斯爵士（Sir Gordon Morgan Holmes）通过观察一战期间佩戴设计缺陷型 “布罗迪头盔” 的士兵所出现的创伤性小脑损伤病例，率先揭示了小脑在运动调控中的作用 。
此后的研究进一步明确，小脑不仅协调肢体与躯干运动，还参与眼球运动调节、感觉整合及情绪调控。小脑的核心作用将这些多样功能串联起来：通过精准测算目标、感知动作误差并实现快速调整，保障各项动作的精确性。
本文汇总了此类疾病的最新进展。
文献1. 靶向 CAG 重复序列的无环核酸修饰 siRNA 用于多聚谷氨酰胺 (polyQ) 疾病治疗
作者：Kentaro Maeda, 等，（日本名古屋大学）
多聚谷氨酰胺（polyQ）疾病是一类遗传性神经系统疾病，由致病基因中CAG 重复序列扩增所致，包括亨廷顿舞蹈症、脊髓延髓性肌萎缩症（SBMA）[译者注：又名肯尼迪病] 及脊髓小脑性共济失调（SCAs）等亚型。
目前已有多项采用核酸疗法沉默此类疾病致病基因的临床试验，但尚未有获批上市的疗法。此外，尽管靶向 CAG 重复序列的寡核苷酸是极具吸引力的治疗选择，但这类分子在沉默含异常 CAG 重复序列的突变等位基因时，可能会同时沉默含正常 CAG 重复序列的野生型等位基因，进而导致神经元功能障碍。
本研究开发了一种靶向 CAG 重复序列的无环丝氨醇核酸（SNA）修饰小干扰 RNA（siRNA），并在多种 polyQ 疾病小鼠模型中评估了其安全性与疗效。经脑室内给药后，该 siRNA 在中枢神经系统中广泛分布，能够选择性沉默编码 polyQ 蛋白的突变等位基因，且不影响野生型等位基因的正常功能。
结果显示，在 SBMA 和 SCA3 小鼠模型中，polyQ 蛋白的核内聚集显著减少；同时，该 siRNA 减轻了 SBMA 小鼠的神经肌肉变性，改善了其运动功能，并延长了生存期。这些研究结果表明，靶向 CAG 重复序列的 SNA 修饰 siRNA 为 polyQ 疾病的治疗提供了一种具有潜力的新策略。
文献2. 成人起病型原发性神经退行性小脑性共济失调的治疗
作者：Leonardo E. Ariello, 等 （约翰・霍普金斯大学医学院）
成人起病型原发性神经退行性小脑性共济失调（PANCA）是一类临床表型与遗传背景高度异质性的疾病，目前针对这类疾病的疾病修饰疗法仍十分有限。
本综述对 PANCA 的治疗策略进行了全面分析，重点聚焦于评估药物制剂、康复治疗方案及神经调控干预手段的临床试验，包括随机对照试验与开放标签试验。在缺乏临床试验数据的情况下，综述整合了相关观察性研究、专家共识及作用机制依据，以阐明当前临床实践的合理性。
康复治疗与多学科协作诊疗仍是所有亚型 PANCA 的基础治疗方案，且相关疗效正得到越来越多临床试验证据的支持。药物治疗方面，用于弗里德赖希共济失调治疗的奥伐洛酮（omaveloxolone），以及利鲁唑（riluzole）、4 - 氨基吡啶（4-aminopyridine）、伐尼克兰（varenicline）等超说明书用药，均显示出亚型特异性治疗获益。经颅直流电刺激、重复经颅磁刺激等神经调控技术，在改善患者运动功能结局方面已显现出初步应用前景。与此同时，反义寡核苷酸、病毒载体递送系统及基于 CRISPR 的基因编辑策略等分子与基因疗法，正逐步推进至临床前研究与早期临床试验阶段。
这一不断发展的治疗格局，凸显了小脑性共济失调的治疗正朝着个体化、多模式联合治疗的方向转变，同时也强调了需持续开展转化医学研究，以推动疾病机制研究成果向临床应用转化。
文献3. 脊髓小脑性共济失调 1 型与 3 型的病情进展及表型转化预测模型
作者：Emilien Petit, 等 （巴黎脑科学研究所）
READISCA 研究旨在为脊髓小脑性共济失调 1 型（SCA1）与 3 型（SCA3）的临床试验奠定基础。为此，本研究致力于筛选可预测共济失调发病（ataxia onset）（表型转化） 及病情进展的相关变量。
研究于 2018—2021 年期间，在美国与欧洲纳入 SCA1、SCA3 突变携带者及健康对照人群，并在 5 年研究周期内，每年对受试者进行临床量表评分、磁共振成像（MRI）检测及神经丝轻链蛋白（NfL）水平测定。
针对基线时处于共济失调前驱期（pre-ataxic）的受试者群体，研究人员对比了发生表型转化者与未转化者的各项指标差异。
研究采用贝叶斯混合模型，对临床评分及 NfL 水平的纵向变化趋势进行建模分析，并验证经数据驱动筛选出的基线变量（人口统计学指标、临床指标、MRI 指标）对共济失调评估与评定量表（SARA） 评分进展趋势的影响。
本研究共纳入 43 名健康对照者、55 名 SCA1 突变携带者及 124 名 SCA3 突变携带者，其中 109 名受试者完成 MRI 检测。在共济失调前驱期（pre-ataxic）受试者中，SCA1 型与 SCA3 型分别有 5/22 例（22%）和 12/38 例（32%）进展为显性共济失调（ataxic）。与未转化者相比，发生表型转化的受试者表现出以下特征：抑郁程度更重（患者健康问卷 9 项量表（PHQ-9）评分：3.9±2.9 vs 2.3±2.6，p=0.04）、血浆 NfL 水平更高（17.6±5.7 pg/mL vs 11.1±5.9 pg/mL，p<0.0001）、小脑白质萎缩更显著（占颅内总体积比例：1.44%±0.12% vs 1.54%±0.16%，p=0.032）、非共济失调性神经系统体征量表（INAS） 评分更高（1.8±1.3 vs 0.7±0.8，p=0.002）。
研究期间，除小脑认知情感综合征量表（CCAS） 外，其余所有临床量表评分均呈显著恶化趋势。NfL 水平在未转化者及显性共济失调期 SCA3 患者中显著升高（年增幅分别为 1.06±0.33 pg/mL，p=0.002；0.57±0.21 pg/mL，p=0.01），而在健康对照者及显性共济失调期 SCA1 患者中无显著变化（年增幅分别为 0.31±0.26 pg/mL，p=0.24；0.26±0.42 pg/mL，p=0.55）。
在预测 1 年后 SARA 评分进展的最优模型中（决定系数 R²=0.54），与病情快速进展相关的因素包括：更高的功能分期（p<0.001）、更高的小脑功能分级量表（CCFS） 评分（p=0.002）及更高的小脑白质总肌酸水平（p=0.026）。研究发现，与表型转化显著相关的因素（NfL 水平、抑郁状态、下运动神经元受累表现），与驱动病情进展的因素并不相同。其中，NfL 水平及下运动神经元体征可作为表型转化的预测指标，而 MRI 相关变量可用于预测共济失调病情进展。
本研究提示，在疾病的共济失调前驱期，即应给予受试者心理干预措施。
