脊髓性肌萎缩症（SMA）由 SMN1 基因功能丧失（LOF）所致，疾病严重程度与体内残存运动神经元生存蛋白（SMN）的水平直接相关。诺西那生钠（Nusinersen）、利司扑兰（risdiplam）及 onasemnogene abeparvovec 基因疗法堪称革命性治疗方案，但此类疗法的最佳应用时机为临床症状出现之前。基于这一特点，产前筛查与新生儿筛查的应用日益广泛，旨在检出 SMN1 基因常见变异位点，明确需要接受治疗的患者群体。

大语言模型（LLMs）在通用医学（general medical）基准测试中表现优异，但其针对罕见病的推理能力尚未明确。 本研究并未采用 “让大语言模型诊断少量难以代表所有罕见病或罕见病相关基因的病例” 这一方式，而是致力于全面探究大语言模型对罕见病相关基因及表型的认知程度。

当孩子被确诊为某类疾病时 —— 无论是发育迟缓、自闭症、癫痫，还是罕见遗传病，家长产生诸多疑问都是人之常情。

小脑性共济失调（cerebellar ataxia）是一类具有高度异质性的神经系统疾病，其特征为小脑功能障碍引发的协调、平衡及眼球运动受损。 戈登・摩根・霍尔姆斯爵士（Sir Gordon Morgan Holmes）通过观察一战期间佩戴设计缺陷型 “布罗迪头盔” 的士兵所出现的创伤性小脑损伤病例，率先揭示了小脑在运动调控中的作用 。

原发性线粒体病（primary mitochondrial diseases, PMD）是一类由线粒体功能障碍引发、病种数量持续增长的疾病。目前，关于 PMD 的精准定义尚未形成共识。 为此，本研究提出一套分类体系构建方案，旨在实现对 PMD 的标准化、系统化分类，且该体系与国际线粒体病分类数据库（ICIMD） 及先天性代谢缺陷数据库（IEMBase） 保持一致。

2018 年，首项（the first-ever）为一名 CLN7 型 Batten 病 [译者注：又名神经元蜡样脂褐质沉积症] 女孩研发的个体化（individualized）基因疗法问世 [1]。 个体化基因疗法能够在基因、转录本或变异层面精准靶向疾病的致病根源 [2]。 用于该 Batten 病患者的治疗方案为一种反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO），可阻断由患者 CLN7 基因（即 MFSD8 基因） 的一个致病性变异引发的异常剪接。

对生物科技与制药行业而言，2025 年堪称步履维艰的一年。 尽管英国在罕见病领域批准了多项创新疗法，但美国总统特朗普相关政策的不确定性，叠加英国《2024 年定价、可及性与增长自愿计划》（VPAG）谈判陷入僵局且悬而未决，诸多机构因此选择暂缓行动。

尽管美国 FDA 已多方尝试为极罕见病疗法疏通监管审批渠道，但风险投资机构对此领域的兴趣依旧寥寥。 这正是腺相关病毒（AAV）基因治疗先驱吉姆・威尔逊在推动极罕见病适应症基因疗法研发与融资过程中面临的现实困境。在创业第一年遭遇重重阻碍后，他不得不彻底改革融资模式，以推动这项事业持续前行。

在基因医学（genetic medicine）的这一里程碑时刻，研究人员报告了先导编辑技术首次经同行评审的人体临床应用成果。《新英格兰医学杂志》刊载的文章介绍了一款名为 PM359 的自体造血干细胞疗法，该疗法旨在修正 NCF1 基因中两个碱基对的缺失 —— 即 delGT，而这正是 p47phox 缺陷型慢性肉芽肿病（p47-CGD）的主要致病原因。在这项首次人体临床试验中接受治疗的两名患者，在随访初期的数月内均未出现新的慢性肉芽肿病相关并发症。

“建立并维持罕见病与极罕见病患者获得基因与细胞疗法的途径” 研讨会概述 2025 年 3 月 6 日至 7 日，美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）在华盛顿特区召开了一场主题为 “建立并维持罕见病与极罕见病患者获得基因与细胞疗法的途径” 的研讨会。此次会议汇聚了来自美国食品药品监督管理局（FDA）、美国国立卫生研究院（NIH）、学术界、生物技术企业及患者倡导组织的专家（见表 2），共同探讨 “具潜在商业可行性（commercially pre-viable, CPV）” 的基因与细胞疗法相关问题 —— 这类疗法虽展现出强劲的临床应用前景，但因不符合传统利润驱动型商业模式，在研发过程中面临重重障碍。

功能丧失变异（Loss-of-function variants, LoFs）可导致严重临床表型，包括常染色体隐性和显性遗传的孟德尔疾病。然而，除少数异常常见的变异（unusually common variants）外，其终身疾病表达风险（lifetime risk for disease expression）尚不明确。 这一点在与单倍剂量不足驱动的常染色体显性遗传病相关基因中的 LoFs 尤为突出，此类疾病是最常见的单基因遗传病之一。

题目：罕见遗传变异会增加注意力缺陷多动障碍（ADHD）的患病风险，并与神经元生物学相关，发表日期：2025-11-12