疾病分类 其他未分类或不明原因

概述：

郎格罕细 胞组织细胞增生 症（L angerhans cell histiocytosis ，LCH ）曾称为 组织细胞增生症 X（Histiocytosis X，HX ），是一组由郎格罕细胞（Langerhans cell ，LC）为主的组织细胞在单核-巨噬细系统广泛增生浸润为基本病理特征的疾病。本病好发于骨、肺、肝、脾、骨髓、淋巴结和皮肤等部位。 传统上本病分 3 型：勒雪氏病(Letterer-Siw e disease，LS)、韩-雪-柯病(Hand-Schüller-Christian disease， HSC)、骨嗜酸细胞肉芽肿（Eosinophilic granuloma of bone，EGB）。

病因：

尚未明确，多数学者认为本病为分化性组织细胞增生症，属介于免疫反应性非肿瘤性增生 和恶性肿瘤性组织细胞增生疾患之间，也有认为是一种恶性克隆性疾病。目前多数研究表明，LCH 的发生可能与免疫缺陷有关，CD4 减低、CD4/CD8 比值下降，临床分型（分级）＞Ⅲ级者，恶性程度较 高，故本病介于良性与恶性肿瘤之间。近有研究者，用流式细胞仪（Flow cytometry. FCM）分析病变 区细胞 DNA 含量，发现有恶性肿瘤标志的非正倍体，且 S 期细胞比例增加，推测是郎格罕细胞的恶 性增殖所致。此外，本病可与恶性淋巴瘤同时存在，故认为部分 LCH 具有恶性性质。

近年来有研究表明可能人类白细胞抗原与本病有一定的关系 ，国内有报告发现LCH 患儿HLA-DR3 和 HLA-B40 的抗原（基因）呈显著增高，提示它们可能为易感基因，与 LCH 的发病有一定关系。病变部位由于浸润的病理组织细胞（郎格罕细胞）过度增殖，并产生白细胞介素-1（IL-1）和前列腺素E2 （PGE2），从而引起脏器和组织的损害。骨病变部位的郎格罕细胞，通过局部分泌产生过量 的 IL-1 和 PGE2，可活化与促进破骨细胞的功能而引起骨质吸收，产生溶骨性损害。

病理组织学特点：病理组织活检是诊断 LCH 的重要依据，病变部位（皮肤、淋巴结、骨髓等）有组织细胞增多；有条件时应作电镜检查，找到具有 Birbeck 颗粒的郎格罕细胞。或病变细胞的免疫 组化 CD1a 抗原阳性为诊断的重要依据，免疫组织化学染色—S-100 神经蛋白（N europrotein）阳性， 结合临床可确诊。

诊断：

一、临床特点 根据其类型不同，其临床症状和体征表现多样。

      （一）发热：热型不规则，可为持续性高热或间断高热。一般用抗生素无效。

      （二）皮疹：皮肤可因郎格罕细胞浸润出现特异性皮疹，皮疹为多形性，皮疹多在胸背部和头皮、 发际和耳后，起初为针尖到粟粒大小红色斑丘疹，以后类似于湿疹或脂溢性样渗性皮疹，多为出血性，

然后结痂、脱屑，残留色素白斑。各期皮疹同时存在或成批出现。

（三）肝脾、淋巴结肿大：肝脾可中度至重度肿大，脾大较肝大显著。可见全身淋巴结轻度肿大， 少数患婴可伴有胸腺肿大。发热、皮疹和肝脾肿大有伴随关系。发热、出疹时，肝脾增大；疹消、热 退，肝脾缩小。

（四）骨质损害：X 摄片的病变特征是溶骨性骨质破坏，骨缺损系由于郎格罕细胞在骨质内增生 浸润所致。骨缺损局部如颅骨的头皮呈包块状突起，可有轻压痛，当病变侵蚀骨外板时，肿块变软而有波动，常可触及颅骨缺损的边缘。

1.颅骨缺损：最多见，颅骨呈地图样缺损，最早出现于顶、枕、眼眶、颞骨岩部、下颌骨等 处。

2.下颌骨破坏：发生率（7%），颌骨病变可分为牙槽突型和颌骨体形两种，前者首先侵犯 牙槽突，后向根尖下发展，破坏下颌骨体或上颌窦底，重者使牙齿完全失去支持骨呈“漂浮样”改变，后者常开始于下颌骨体中央，渐波及牙槽突、下颌骨下缘或升支后缘。颌骨病变伴随口腔颌面临床改 变有两面种表现：①牙龈或腭部的溃疡性病损，可伴有肿胀和周围粘膜增生。②颌面肿胀或包块，可 伴有牙齿松动或疼痛，重者可造成牙齿脱落。

3.颞骨与乳突破坏：中耳道有肉芽肿病变引起颞骨与乳突破坏，常有耳流脓，乳突肿胀或凹 陷。

4.眼球突出：由于眼眶骨受损引起，常为一侧，也可双侧突出。

5.尿崩症：由于蝶胺破坏与组织细胞浸润累及垂体或下丘脑所致，表现为多饮、多尿。

6.其他长骨等破坏：组织细胞浸润累及骨盆、肩胛、脊椎、肱骨、股骨等引起溶骨性破坏，局部 表现肿胀或发生病理性骨折。

（五）肺部浸润：多见，年龄越小越容易受累，常有咳嗽、气促，重者有发绀。极易发生肺炎或

肺泡破裂，可形成大小不等的肺泡囊肿或出现气胸、皮下气肿，严重者可发生呼吸衰竭而死亡。

（六）耳：表现为外耳道溢脓、耳后肿胀和传导性耳聋。

（七）骨髓：骨髓中可出现郎格罕细胞，侵犯骨髓者常有贫血、粒细胞减少和血小板减少。

（八）中枢神经系统：最常受累的部位是丘脑-垂体后区，常见症状有尿崩症，还可有共济失调、 构音障碍、眼球震颤等神经系统等症状。

二、临床类型

（一）勒-雪氏病：多见于婴幼儿，尤其是婴儿，国内报道最小发病年龄仅 10 天。多数病例病情 发展迅速，组织细胞广泛增生，正常组织受到破坏，全身多器官受累。临床主要表现有发热，皮疹，肝、脾、淋巴结肿大，肺部症状和其他器官受累表现，常有贫血、耳流脓等。

（二）韩-雪-柯病：又称慢性黄色瘤。多见于 3～5 岁的小儿，病程缓慢。颅骨缺损、眼球突出和 尿崩症三大症状对诊断本病有重要意义。1/3 以上病例有黄色丘疹样皮疹，多发生于面部、躯干等处。 除外常伴有发热、肝、脾、淋巴结肿大，牙龈、齿槽肿胀、发炎、坏死、萎缩，牙齿松动脱落，耳道 流脓等。

（三）骨嗜酸细胞肉芽肿：为良性型，是本症中预后最好的一型，多见于 47 岁儿童，其临床特征主要表现为单发或多发性骨骼损害，多累及锁骨、肋骨、脊椎、骨盆、四肢长骨。病灶局部界限清楚， 可有疼痛及肿胀，但无红、热，压痛不明显。可形成自发性病理性骨折，亦可穿透皮肤形成瘘管。脊 椎受侵犯，可引起神经症状，表现为肢体麻木、疼痛、无力、瘫痪等。如侵犯椎管内引起脊髓压迫征 表现为截瘫。一般缺乏全身症状，亦无肝脾、淋巴结肿大。但有部分病例表现为肺部或其他脏器（如肠、胃、腮腺、胸腺、皮肤）的嗜酸细胞肉芽肿。

三、实验室检查

（一）血象：无特异性改变，多器官受累者常有中度以上贫血，可有白细胞减下降和血小板减少。

（二）骨髓象：部分病例有骨髓增生低下，可见组织细胞增多，但罕见嗜血现象。有骨髓受累的 患者常伴有贫血、白细胞减少，以及发热、皮疹等表现。

（三）尿比重测定：如尿比重常在 1.001～1.005,或尿渗透压＜200mOsm/L,则提示可能有蝶胺破坏与组织细胞浸润累及垂体或下丘脑所致。

（四）免疫功能检测：⑴体液免疫：除 IgM 常增高外，大都正常。⑵细胞免疫：CD3 多减低，

CD4/CD8 降低或增高，可有淋巴细胞转化功能降低，T 淋巴细胞组胺 H2 受体缺乏。

四、影像学检查

（一）X 线检查：

1．胸部摄片：胸部 X 线见肺部有网点状阴影，或呈毛玻璃状，或在此基础上出现颗粒状阴影， 严重者出现囊状阴影、肺气肿和气胸等。

2．骨骼摄片：显示溶骨性骨质破坏，一般应多部位照片，依次为头颅、脊柱、骨盆和四肢。

（二）CT 或 MRI 扫描：

双侧颞骨 CT 或 MRI 扫描，以明确蝶骨各部分、蝶鞍骨质与垂体等受损害情况。

（三）ECT 全身骨骼系统扫描，可检出骨损害的部位与大小。

 五、病理组织学检查

病理检查是确诊郎格罕细胞组织上细胞增生症的主要手段。故应尽可能做活组织检查，皮疹穿剌液印片和皮肤活检最常用，有淋巴结肿大者可做淋巴活检，骨质缺损做肿物刮除时做刮除物检查。

（一）光镜：病变部位（皮肤、淋巴结、骨髓等）见到特征性的分化较好的郎格罕组织细胞（单 核的组织细胞、泡沫细胞）增多可以确诊，郎格罕细胞特征为细胞核为单个或多个，核折叠，有核仁。

（二）免疫组化：病变细胞的免疫组化 CD1a 单抗染色阳性为诊断的重要依据，免疫组织化学染 色—S-100 神经蛋白（Neuroprotein ）阳性，α-D-甘露糖苷酶阳性，可与花生凝集素结合。

（三）电镜：有条件时应作电镜检查，病变细胞内找到有 Birbeck 颗粒的郎格罕细胞。 

六、临床分型分级

目前国际上多采用 Lavin 和 Osband 分型（级）方法：按年龄、器官受累数和有无器官功能损害，用计分法将 LCH 分为 4 型（级），打破原有各综合征的界限，并将疾病分型和预后分级合为 一体使诊断分型更为简化，有助于判断预后和指导治疗。

治疗

尽管 LCH 尚未完全证实属于恶性肿瘤，但经验证明以抗肿瘤化疗药物治疗为主的治疗方法，已使LCH 的预后得到了明显改变。目前，除化疗外，还对局部病灶作手术刮除或放疗。由于 LCH 侵犯器 官及病情轻重相差较大，治疗应以人而异，分型论治。

一、化疗：

化疗的目的是尽可能低剂量细胞毒药物控制疾病，使器官功能损害减少至最低程度， 但化疗的强度要与疾病分级程度一致。对Ⅰ级、Ⅱ级者选用 VP 方案（VCR+P red）化疗 6～8 周，然 后选用 6MP（巯基嘌呤）和 MTX（甲氨蝶呤）或单药交替应用，疗程 1～2 年。对Ⅲ级、Ⅳ级者选用VCP（VP+环磷酰胺）或 VEP（VP+足叶乙甙）方案治疗 8～12 周，病情好转后改用 6MP 和 MTX 与之交替，疗程 2～3 年。常用化疗方案如下：

（一）V P 方案：

VCR 1.5mg/m2.次，QW，静注；

Pred 60mg/m2.d，分次口服； 两药联用 4～6 周为一疗程。

（二）VCP 方案：

VCR 和 Pred  同上；

CTX（环磷酰胺）：75mg/m2.次，d1～7、d15～21，口服或 200mg/m2.次，静滴，QW； 三药联用 4 周为一疗程。

（三）EVP- Ⅰ方案：

E （E toposide，VP16，足叶乙甙）：100～150mg/m2.d，静滴，d1～3， 每 3 周连用 3 日； 或用 VM26（威猛，Teniposide，替尼泊甙）；

VCR：1.5mg/m2.次，QW，d1、d8、d15，静注；

Pred：60mg/m2.d，d1～21，分次口服；

3  周为一疗程。用 2～6 个疗程。

对Ⅲ级、Ⅳ级 LCH 患儿用 EVP-Ⅰ方案治疗 2～6 个疗程后，6 个月后每 3 个月一个疗程，病情好 转达完全缓解（CR）后改为 6MP 与 MTX 两药联合，以后交替轮回治疗至 2～3 年终止治疗。

附1：改良LCH-Ⅰ方案：

Ⅰ～Ⅳ级 LCH 均采用改良 LCH-Ⅰ方案，即先予大剂量甲基强的松龙冲击治疗，继以 8 个疗程的VM26 完成整个治疗。

具体用法：先予甲基强的松龙（M-Pred）30mg/kg.d，IV drip ，连用 3 天（d1 ～3），再予 VM26100mg/m2.d，IV drip，连用 3 天（d4～6），由应用 VM26 开始计算，以后每 3 周前 3 天用同样剂量的VM26 ，3 周为 1 个疗程，共 8 个疗程，总疗程半年左右。

（四）EVP-Ⅱ方案： 初期治疗：（1～6 周）

E （VP16 或 VM26 ）：150mg/m2.次，静滴，QW×6（d1、d8、d15、d22、d29、d36）； VCR：1.5mg/m2.次，静滴，QW×6（d1、d8、d15、d22、d29、d36）； Pred：60mg/m2.d，d1～42，分次口服。

继续治疗：（6～24 周）

6MP：50mg/m2.d，连服至 24 周；

于第 9、12、15、18、21、24 周用 EVP- Ⅱ方一个疗程强化： VP16 或 VM26：100～150mg/m2.次，静滴，d1； VCR：1.5mg/m2.次，静注，d1； Pred：60mg/m2.d，分次口服，d1～5。

对Ⅲ级、Ⅳ级 LCH 用 VEP-Ⅱ患儿，6 个月后每 3 个月一个疗程，病情好转或 CR 后改为 6MP 与

MTX 两药联合，以后交替轮回治疗至 2～3 年终止治疗。

（五）AVP 方案：

Ara-C： 100mg/m2，SC，第 0、2、5、8、12、17、23、29、35 周的第 1～4 天；

VCR：1.5mg/m2，IV，第 0、2、5、8、12、23、29、35 周的第一天；

Pred：最初 4 周 40mg/m2·d，PO，然后至 47 周为 20mg/m2.d，46～52 周后逐渐减量停药。

（六）6MP 和 MTX 用法：6MP 或 TG（硫鸟嘌呤）60～75mg/m2·d，连用 3 ～4 周为一疗程，MTX15～20mg/m2·次，每周 1 次，口服或静注；常与 6MP 联用 3～4 周为一疗程。

我们曾用 EVP 方案治疗 LCH1 8 例（Ⅳ级 15 例，Ⅲ级 3 例），经治疗 2～9 个疗程，有效率达 100%（16 例治愈，2 例显著好转）。

二、免疫治疗：

因本病与 T 细胞的免疫功能异常有关，对Ⅲ级、Ⅳ级病变者可于化疗同时应用胸 腺素（Thymosin），每日 4 mg，每日或隔日肌注，连用 1 个月后，病情稳定或好转后，可改为每周 2 ～3 次，连用 6 个月。亦可使用α-干扰素治疗。 

三、局部治疗：

适用Ⅰ级、Ⅱ级病变，包括手术刮除病灶和放射治疗。对初治的单一局部骨病变可单用病灶刮除术，对局部病变严重或持重负荷大的骨病变、复发病灶或多部位骨病变伴软组织受累者、肺嗜酸细胞肉芽肿等，可联合化疗。病程在半年内的尿崩症亦可局部放疗，总剂量 600cGy，分次 照射。对不宜作刮除术的骨骼病灶，也可用甲基强的松龙（Methylprednisolone）作局部病灶内注射， 每次 75～150mg。对 LCH 局部皮肤病变，可局部应用皮质激素或氮芥，对全身弥漫性皮肤病变采用化疗也可使皮肤 损害得到控制。

四、其他治疗

（一）LCH 伴尿崩症时用 DDAVP（Desmopressin 去氨加压素，Minirin  弥凝），每次 5 ～10μg

滴鼻或喷鼻，每日 1～2 次；或口服 Minirin 片 50～100µg，每日 3 次。

（二）新近报告用环孢霉素 A（Cyclosporine A）对器官功能损害的完全恢复和 LCH 的病损的消 退多数是有效的。环孢霉素抑制细胞因子介导（cytokine-mediated ）的细胞活化作用，被认为其对 LCH

的发病中起重要作用。治疗 LCH 有一定疗效，用法与剂量：6～12mg/kg,，分 2～3 次口服，连服用 6～12 个月（或 CSA＋VP16、Pred）。

（三）α-干扰素（α-Interferon, α-IFN）：每日 100～150 万 IU，肌注，连用 10 周，以后每周 3 日， 共用 14 个月，并与强的松并用。

（四）2-氯脱氧腺苷（2-chlorodeoxyadenosine，2CDA）：5～6.5mg/m2.d，连续 3 天为 1 个疗程，每 3～4 周重复 1 个疗程，共 4～6 个疗程。

（五）喷司他丁（Pentostatin,2-Deoxycofarmycin ）：本品是一种腺苷脱氨酶的强抑制剂，有报道用 于治疗难治性多系统性 LCH 。

（六）LCH  如主要骨损害难愈，可用消炎痛（Indomethacin ），因 LCH 的骨病变部位 PGE2 水平 增高而破坏骨骼，用消炎痛可抑制 PGE2 水平的增高，达到减少骨的破坏。用法：消炎痛 12.5mg/kg.d， 分 2～3 次口服，用 6 周为一疗程，如有效再用 2～6 周，如无效，则停药。副作用：有头痛，消化道

出血，偶有血细胞减少。

（七）Pamidronate（帕米磷酸钠，丙氨膦酸钠）（30mg/支、250mg/片）、Bonefon（eDisodium clodronate，氯曲膦酸钠，骨膦）（400mg/粒）为破骨细胞性骨溶解抑制剂，抑制破骨细胞活性而抑制骨吸收作用。

（八）对Ⅳ患儿，有条件者采用异基因骨髓移植。

（九）对继发侏儒的患儿可试用生长激素。

（十）加强支持疗法，积极预防和控制感染。

资料来源：http://www.orpha.net

最后修改时间：2014年05月07日